Barreras quirúrgicas que tienen propiedades inhibidoras de adhesión.

Una barrera quirúrgica adecuada para inhibir la formación de adhesiones en un paciente que ha sufrido unprocedimiento quirúrgico que comprende:

a) un recubrimiento polimérico orientado a la herida que comprende un polímero entérico, donde dicho polímeroentérico es soluble en un pH superior a 3,0 y se selecciona del grupo consistente en:

hidroxipropilmetilcelulosa ftalato;

hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato;

miembros seleccionados del grupo consistente en polivinil acetato ftalato, acetato butirato de celulosa,acetato trimelitato de celulosa, acetato propionato de celulosa y acetato ftalato de celulosa, sales,copolímeros y combinaciones de los mismos;

acetato de dimetilcelulosa;

un polímero con base de polimetacrilato comprendido por poli(ácido metacrílico) poli(metil metacrilato);y sales, copolímeros y combinaciones de los mismos.y

b) al menos un sustrato flexible, donde dicho al menos un sustrato flexible tiene al menos una superficie exterior ycomprende uno o más polisacáridos oxidados;

donde dicho recubrimiento polimérico se aplica a dicho al menos un sustrato flexible para cubrir sustancialmentedicha al menos una superficie exterior del mismo.

Barreras quirúrgicas que tienen propiedades inhibidoras de adhesión La presente invención se refiere a barreras inhibidoras de adhesión.

La formación de adhesión es una complicación bien conocida de muchos tipos de procedimientos quirúrgicos, particularmente cirugías abdominales e intestinales. La formación de adhesión típicamente ocurre como resultado de la formación de un coágulo de fibrina, que se transforma en tejido cicatricial que conecta diferentes tejidos que normalmente están separados. Con frecuencia se requiere intervención quirúrgica con el fin de eliminar las adhesiones, aunque la adhesión puede, y a menudo lo hace, reaparecer después de la cirugía. El principal objetivo de las barreras inhibidoras de adhesión es interrumpir el mecanismo de formación de adhesión, que se cree que es el resultado de la difusión de fibrinógeno en el espacio entre los tejidos sometidos a trauma quirúrgico, causando de ese modo la formación de coágulos de fibrina en el espacio.

Como tales, las adhesiones post-quirúrgicas presentan un serio problema de salud de significativa relevancia económica clínica y médica. Las adhesiones abdominales no son solamente la causa principal de obstrucción del intestino delgado, sino también las principales fuentes de infertilidad y de dolor abdominal y pélvico. Se ha demostrado que las adhesiones post-quirúrgicas causan al menos aproximadamente el 20% de los casos de infertilidad y aproximadamente el 40% de los casos de dolor pélvico crónico.

Aunque se conoce que la incidencia de adhesiones post-quirúrgicas puede reducirse mediante varias mejoras en técnicas quirúrgicas y/o una mejor instrumentación, las adhesiones no se pueden prevenir sin terapia adyuvante, porque cada minuto el trauma puede inducir a su formación. En vista de esto, se han hecho esfuerzos significativos para proporcionar medios efectivos y métodos de tratamiento para reducir o prevenir tales adhesiones conectadas con cirugía. Se han presentado muchas sustancias y construcciones que tienen efectos positivos en las adhesiones quirúrgicas, tales como películas de colágeno, geles de colágeno y película de sodio hialuronato/carboximetilcelulosa y pegamento de fibrina.

Además de actuar como una barrera de adhesión, una formulación anti-adhesión exitosa debería ser “biocompatible”, lo que significa que tiene un mínimo o ningún efecto toxico o perjudicial médicamente inaceptable en la función biológica del sujeto, y “bioabsorbible”, lo que significa que puede absorberse por el tejido sin que se retenga una cantidad significativa en el sujeto como un dispositivo de implante. Se entenderá que el cuerpo colapsa tales materiales bioabsorbibles, por lo que los productos resultantes se excretan del mismo por varios medios, incluyendo el paso en la orina, heces o como dióxido de carbono en la respiración. De este modo, la formulación debería permanecer en el cuerpo durante un periodo de tiempo suficiente para ser efectiva en la separación de tejido y previniendo adhesiones, mientras el tejido la absorbe una vez que el peligro de formación de adhesión ha finalizando, minimizando de ese modo cualquier efecto a largo plazo que pueda resultar del uso de un dispositivo de implante.

La perforación es la segunda complicación más común de úlcera péptica y a menudo se asocia con el uso de AINE especialmente en la población mayor. Véase N Zaji, “Reparación laparoscópica de úlceras pépticas perforadas contra cirugía abierta convencional”, Hospital Laparoscópico, Nueva Delhi, India, Julio 2007. Aproximadamente el 10-20% de los pacientes con úlceras pépticas sufren perforación de estómago o duodeno, donde se desarrolla una peritonitis química inicialmente a partir de la secreción gástrica y duodenal después de contaminación bacteriana superimpuesta en horas. La infección de Helicobacter pylori juega un papel central en la génesis de úlcera péptica. Véase Graham, D. Y., “Tratamiento de úlceras pépticas causadas por Helicobacter pylori”, 328 N Engl J Med 349-350 (1993) .

La perforación de una úlcera duodenal permite la salida de contenidos gástricos y duodenales a la cavidad peritoneal con una resultante peritonitis química inicial. Si hay una pérdida continua de contenidos gastroduodenales, puede darse una contaminación bacteriana de la cavidad peritoneal. Véase A. J. Donovan “Úlcera duodenal perforada: Un plan Terapéutico Alternativo”, 133, ARCH SURG 1166-1171, (Nov 1998) .

La patente de Estados Unidos nº 7.198.786 propone un método de reducción o prevención de adhesiones que se formarían en un paciente durante o después de cirugía mediante la administración a la superficie de la herida de un paciente una solución de fibrinógeno en una cantidad de aproximadamente 0, 025 fibrinógeno/cm2 a aproximadamente 0, 25 ml fibrinógeno/cm2 de la superficie que está en riesgo de desarrollo de adhesiones. También se propone el uso de fibrinógeno en una preparación que comprende fibrinógeno en una concentración de 20 a 80 mg/ml para la reducción o prevención de formación de adhesiones post-quirúrgicas.

EP 1.341.561 propone una material de vendaje con capas que comprende: una capa de hidrogel orientada a la herida y una capa barrera, donde la capa barrera comprende un material sensible al pH que es sustancialmente insoluble en agua a 25 ºC bajo condiciones ácidas, pero sustancialmente soluble en agua a 25 ºC bajo condiciones neutras o alcalinas. En uso, la capa de hidrogel se absorbe y se neutraliza gradualmente por el exudado de la herida hasta que su pH asciende a un nivel que causa disolución de la capa barrera, permitiendo de ese modo que el exceso de exudado fluya de la capa de hidrógeno. También se proponen vendajes que comprenden capas barrera y métodos de uso de tales vendajes.

US 2004/0258723 A1 desvela una composición para uso como un vendaje oral, por ejemplo una composición blanqueadora dental que se aplica a los dientes que necesitan blanquearse y que se retira cuando se ha alcanzado el grado de blanqueamiento. La composición comprende un polímero hinchable con agua, insoluble en agua o un polímero soluble en agua, una mezcla de polímero hidrofílico y un oligómero complementario capas de un enlace de hidrógeno con el polímero hidrofílico.

EP 0 275 550 A1 desvela un dispositivo adhesivo para su aplicación al tejido corporal, por ejemplo en la cavidad oral, teniendo el dispositivo una capa adhesiva y una capa de apoyo colocada sobre un lado de la capa adhesiva. La capa adhesiva incluye uno o más polímeros de ácido acrílico que tienen propiedades adhesivas después de su disolución o hinchazón en agua, y al menos un derivado de celulosa insoluble en agua. La capa de apoyo es insoluble en agua o soluble en agua con moderación.

GB 2 393 655 desvela un dispositivo para tratamiento de heridas que comprende una envoltura impermeable al agua que tiene al menos una abertura donde la al menos una abertura en la envoltura está bloqueada por un material que se rompe en presencia de uno o más componentes de fluido de la herida transmitiendo de ese modo la sustancia terapéutica para contactar con el fluido de la herida.

A pesar de estos avances en la técnica, sería deseable proporcionar una barrera inhibidora de adhesión adecuada para su uso en la reducción o prevención de adhesiones post-quirúrgicas en un paciente. También sigue habiendo la necesidad de una barrera para contener los contenidos gástricos y duodenales de una úlcera perforada con el fin de minimizar el riesgo de más deterioro del área comprometida.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una barrera quirúrgica para inhibir la formación de adhesiones en un paciente que ha sufrido un procedimiento quirúrgico. La barrera quirúrgica es como la expuesta en la reivindicación 1. Las características preferentes se exponen en las reivindicaciones 2 a 24. La barrera quirúrgica de la presente invención es adecuada para su uso en un método de inhibición de la formación de adhesiones en un paciente que ha sufrido un procedimiento quirúrgico. En una forma, la barrera quirúrgica incluye un recubrimiento polimérico orientado a la herida que comprende, consiste en, y/o consistente esencialmente en un polímero entérico, un polímero no entérico opcional y un plastificante opcional; y al menos un sustrato flexible, teniendo el al menos un sustrato flexible una superficie exterior, donde el recubrimiento polimérico se aplica a al menos un sustrato flexible para cubrir sustancialmente la al menos una superficie exterior del mismo.

En un aspecto, el polímero entérico se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa ftalato; hidroxipropilmetilcelulosa acetato... [Seguir leyendo]

1. Una barrera quirúrgica adecuada para inhibir la formación de adhesiones en un paciente que ha sufrido un procedimiento quirúrgico que comprende: a) un recubrimiento polimérico orientado a la herida que comprende un polímero entérico, donde dicho polímero entérico es soluble en un pH superior a 3, 0 y se selecciona del grupo consistente en:

hidroxipropilmetilcelulosa ftalato; hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato; miembros seleccionados del grupo consistente en polivinil acetato ftalato, acetato butirato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato propionato de celulosa y acetato ftalato de celulosa, sales, copolímeros y combinaciones de los mismos; acetato de dimetilcelulosa; un polímero con base de polimetacrilato comprendido por poli (ácido metacrílico) poli (metil metacrilato) ; y sales, copolímeros y combinaciones de los mismos;

y b) al menos un sustrato flexible, donde dicho al menos un sustrato flexible tiene al menos una superficie exterior y comprende uno o más polisacáridos oxidados; donde dicho recubrimiento polimérico se aplica a dicho al menos un sustrato flexible para cubrir sustancialmente dicha al menos una superficie exterior del mismo.

2. La barrera quirúrgica de la reivindicación 1, donde dicho polímero con base de polimetacrilato es poli- (ácido metacrílico) poli (metil metacrilato) en una proporción de 1:2.

3. La barrera quirúrgica de la reivindicación 1, donde dicho polímero con base de polimetacrilato es poli- (ácido metacrílico) poli (metil metacrilato) en una proporción de 1:1.

4. La barrera quirúrgica de cualquier reivindicación precedente, donde dicho recubrimiento polimérico comprende además un polímero no entérico seleccionado del grupo consistente en hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa sódica, butirato de celulosa, acetato de acetaldehído dimetilcelulosa y sales, copolímeros y combinaciones de los mismos.

5. La barrera quirúrgica de la reivindicación 4, donde dicho recubrimiento polimérico comprende un acetato ftalato de celulosa e hidroxipropilcelulosa, y dicho al menos un sustrato flexible comprende celulosa regenerada oxidada.

6. La barrera quirúrgica de la reivindicación 4, donde el recubrimiento polimérico comprende un acetato ftalato de celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, y dicho al menos un sustrato flexible comprende celulosa regenerada oxidada.

7. La barrera quirúrgica de la reivindicación 6, donde el recubrimiento polimérico comprende acetato ftalato de celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa en una proporción de peso de 30:70 a 70:30.

8. La barrera quirúrgica de la reivindicación 7 que comprende el recubrimiento polimérico y el sustrato en una proporción de peso de 50:50.

9. La barrera quirúrgica de la reivindicación 4, donde dicho polímero entérico y dicho polímero no entérico están presentes en dicho recubrimiento polimérico en una cantidad de 60:40 a 40:60 por peso.

10. La barrera quirúrgica de la reivindicación 4, donde dicho recubrimiento polimérico comprende además un plastificante en una cantidad, en base al peso total del recubrimiento polimérico, desde 30 por ciento a 60 por ciento del polímero entérico, desde 30 por ciento a 60 por ciento del polímero no entérico, del 0 por ciento al 40 por ciento por peso de dicho plastificante.

11. La barrera quirúrgica de cualquier reivindicación precedente, donde dicho al menos un sustrato flexible está configurado en una forma plana, forma de tipo paja, forma cilíndrica, forma fibrilar, forma de tipo filamento, o forma esférica.

12. La barrera quirúrgica de cualquier reivindicación precedente, donde dicho al menos un sustrato flexible comprende una pluralidad de sustratos flexibles.

13. La barrera quirúrgica de la reivindicación 12, donde dicho al menos un sustrato flexible está en forma de una película, tela no tejida o tela tejida y al menos uno de dicha pluralidad de sustratos se selecciona además del grupo consistente en colágeno, polisacáridos oxidados, polímeros de poliéster alifático de uno o más monómeros seleccionados del grupo consistente en ácido D-láctico, ácido L-láctico, láctido, ácido glicólico, glicólido, £caprolactona, p-dioxanona y carbonato de trimetileno, y sales, copolímeros y combinaciones de los mismos.

14. La barrera quirúrgica de la reivindicación 13, donde cada uno de dicha pluralidad de sustratos comprende un

material polimérico idéntico o diferente.

15. La barrera quirúrgica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde el al menos un sustrato flexible es un sustrato con múltiples capas que tiene una primera capa de celulosa regenerada oxidada, una segunda capa de polidioxanona, y una tercera capa de polipropileno entre ellas.

16. La barrera quirúrgica de cualquier reivindicación precedente, donde dicho al menos un sustrato flexible comprende celulosa regenerada oxidada.

17. La barrera quirúrgica de cualquier reivindicación precedente, donde incorporada en o adherida a dicho recubrimiento polimérico hay una sustancia seleccionada del grupo consistente en factores de coagulación sanguínea, estabilizadores, inhibidores de fibrinólisis, sustancias biológicas activas y combinaciones de los mismos.

18. La barrera quirúrgica de la reivindicación 17, donde la sustancia se selecciona del grupo que comprende antibióticos, sustancias quimioterapéuticas, factores del crecimiento fibroblástico, factores del crecimiento celular y combinaciones de los mismos.

19. La barrera quirúrgica de la reivindicación 1, donde dicho al menos un sustrato flexible incluye una primera superficie exterior que tiene dicho recubrimiento polimérico sobre la misma y una segunda superficie exterior que tiene un segundo recubrimiento polimérico sobre la misma.

20. La barrera quirúrgica de la reivindicación 19, donde incorporada en o adherida a dicho recubrimiento polimérico sobre dicha primera superficie exterior hay una primera sustancia seleccionada de factores de coagulación sanguínea, estabilizadores, inhibidores de fibrinólisis, sustancias biológicas activas y combinaciones de los mismos, e incorporada en o adherida al segundo recubrimiento polimérico hay una segunda sustancia seleccionada de factores de coagulación sanguínea, estabilizadores, inhibidores de fibrinólisis, sustancias biológicas activas y combinaciones de los mismos, donde la primera sustancia es independiente de la segunda sustancia.

21. La barrera quirúrgica de la reivindicación 20 donde la primera sustancia se selecciona del grupo que comprende antibióticos, sustancias quimioterapéuticas, factores del crecimiento fibroblástico, factores del crecimiento celular y combinaciones de los mismos.

22. La barrera quirúrgica de la reivindicación 18 o reivindicación 21 donde la segunda sustancia se selecciona del grupo que comprende antibióticos, sustancias quimioterapéuticas, factores del crecimiento fibroblástico, factores del crecimiento celular y combinaciones de los mismos.

23. La barrera quirúrgica de cualquier reivindicación precedente, donde dicho recubrimiento polimérico se aplica a dicho al menos un sustrato flexible mediante pulverización, baño o recubrimiento para encapsular dicho al menos un sustrato flexible.

24. La barrera quirúrgica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde dicho recubrimiento polimérico se aplica a dicho al menos un sustrato flexible mediante laminación o coextrusión.

25. La barrera quirúrgica de cualquier reivindicación precedente, donde dicho recubrimiento polimérico comprende además un plastificante seleccionado del grupo consistente en glicol de polietileno; glicol de propileno; glicerina; sorbitol; citrato de trietilo; citrato de tributilo; sebecato de dibutilo; dietil ftalato, dimetil ftalato triacetina; gliceril triacetato, tripropionina; aceites vegetales de glicerina; surfactantes; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales; triacetina; citrato de acetil tri-n-butilo; dietil oxalato; dietilmalato; dietil fumarato; dietilmalonato; dioctil ftalato; dibutilsuccinato; gliceroltributirato; monoestearato de glicerol; aceite de ricino hidrogenado; triglicéridos y glicéricos sustituidos; y mezclas de los mismos.