Aporte colónico de adsorbentes.

Utilización de un sistema de aporte específico para el colon, particulado, oralmente administrable, para lapreparación de un medicamento para desactivar sustancias presentes en el colon, o a medida que alcanzan elcolon, seleccionándose dichas sustancias de antibióticos, productos químicos, alérgenos, toxinas y agentesfarmacéuticos que se sabe que provocan efectos secundarios cuando alcanzan el colon, caracterizada porque elsistema de aporte comprende un adsorbente encapsulado en un polímero seleccionado del grupo que consiste enquitosano, alginatos, xantano, curdlano, goma guar, pectina y un polímero de poli(metacrilato de metilo).

Aporte colónico de adsorbentes.

Campo de la invención Esta solicitud está dentro del campo del aporte colónico de agentes terapéuticos, y especialmente trata del aporte específico de materiales adsorbentes al colon.

Antecedentes de la invención La resistencia bacteriana a antibióticos surgió poco después del comienzo de la utilización de los antibióticos y ha aumentado continuamente desde entonces, pero la magnitud del problema estuvo oculta de un modo u otro hasta los primeros noventa debido al descubrimiento y la distribución continuos de nuevos agentes antibacterianos. Sin embargo, hoy en día nos enfrentamos a una importante crisis de salud pública global debido a que la industria farmacéutica está escasa de nuevos agentes antibacterianos. La utilización global de los disponibles todavía es creciente y, en consecuencia, el índice de bacterias resistentes en seres humanos está alcanzando un nivel alarmante en todo el mundo.

Aunque la resistencia bacteriana puede surgir por la selección directa de patógenos resistentes en la zona de la infección, la resistencia incrementada de patógenos bacterianos es en la mayoría de los casos un proceso en dos etapas, en el que la resistencia de produce en primer lugar en la flora comensal y está seguida por transferencia horizontal de resistencia a especies patógenas.

Sin embargo, la resistencia incrementada oculta en la flora intestinal comensal es un efecto secundario casi constante de todas las utilizaciones de antibióticos. Los investigadores han mostrado que la administración bucogástrica de ß-Iactamasas en ratones reducía las alteraciones asociadas a ß-Iactamasas de la microflora indígena y el sobrecrecimiento de patógenos. La transposición de este principio a seres humanos para reducir la aparición de resistencia intestinal durante los tratamientos con antibióticos requiere el aporte específico de enzimas hidrolizantes de antibióticos al colon. Un ejemplo de este enfoque se describe en el documento PCT WO 2004/016248, presentado el 6 de agosto de 2003. Sin embargo, todavía hay un gran número de antibióticos que inducen resistencia bacteriana, pero no se pueden eliminar mediante enzimas específicas. Además, muchas bacterias producen toxinas, que provocan efectos secundarios tales como diarrea cuando las toxinas alcanzan el colon.

La patente de EE. UU. 5.929.051 divulga pectinas de aloe que forman un gel en presencia de calcio y su utilización como una matriz para almacenar sustancias farmacológicas y también para una reacción de precipitación de antígenos y anticuerpos.

La patente de EE. UU. 5.484.773 divulga un tratamiento de la diarrea asociada a antibióticos y más específicamente se dirige a la neutralización de toxina A de C. difficile. No divulga un adsorbente encapsulado en polímeros tal como los mencionados en las reivindicaciones.

La solicitud internacional WO 2004/016248 divulga formas galénicas multiparticuladas para la administración oral y diseñadas para el aporte dirigido al colon de principios activos seleccionados del grupo que comprende enzimas capaces de desactivar macrólidos y similares, enzimas capaces de desactivar quinolonas y ß-lactamasas.

Gardiner et al. (Gut; 1993; 34; 51-55) divulgan la utilización de adsorbentes como agentes contra endotoxinas en la colitis experimental. Los adsorbentes se administran en una forma no formulada a través de instilación intragástica.

Wakerly et al. (J. Pharm. Pharmacol. 1997; 49; 622-625) han presentado un estudio sobre la utilización de pectinas amidadas como vehículos potenciales en sistemas de aporte colónico. No enseñan que el adsorbente se pueda formular de un modo que los aporte en el colon.

Se sabe que los adsorbentes adsorben una variedad de productos químicos orgánicos, tales como antibióticos. Sin embargo, la administración de adsorbentes típicamente está contraindicada con la prescripción de antibióticos, debido a que los adsorbentes pueden adsorber y por lo tanto desactivar una gran cantidad de estos antibióticos antes de que puedan alcanzar el flujo sanguíneo [Referencias 3-5].

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un sistema que dirija los agentes desactivantes al colon, utilizando sistemas de aporte particulados específicos para una zona, así como métodos para desactivar antibióticos y otros agentes activos, y métodos para adsorber productos perjudiciales o peligrosos tales como, pero no limitados a, toxinas, productos químicos, alérgenos, etc. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un sistema tal en el que el sistema libere específicamente su contenido en el colon, y no interfiera con la zona normal de absorción de un antibiótico, es decir el tracto gastrointestinal ("GI") superior. La presente invención proporciona tales sistemas y métodos.

Compendio de la invención La presente invención se dirige a un sistema de aporte particulado oralmente administrable específico para una zona (colónico) según la reivindicación 12. Cuando los sistemas se aportan específicamente al colon, son capaces de eliminar diversas sustancias presentes en, o a medida que alcanzan, el colon. La invención también se dirige a métodos de tratamiento que utilizan los sistemas de aporte, y a métodos para preparar los sistemas de aporte.

Los sistemas de aporte particulados se basan en matrices adsorbentes encapsuladas en y/o sobre partículas, que aportan selectivamente los adsorbentes al colon. Sistemas de aporte de fármacos representativos incluyen microesferas basadas en pectina, en las que la pectina puede estar entrecruzada opcionalmente con iones metálicos tales como iones cinc y/o calcio, y las microesferas de pectina entrecruzadas opcionalmente pueden estar reticuladas con un polímero policatiónico tal como polietilenimina, quitosano o polilisina. Además de o en lugar de la pectina, otros polímeros, tales como quitosano, alginatos, xantano, curdlano, goma guar y Eudragit® (polímeros de poli (metacrilato de metilo) ) , también se pueden utilizar para reticular las partículas.

El papel del sistema de aporte particulado es proteger al adsorbente y evitar su efecto adsorbente en el tracto gastrointestinal (GI) superior. Cuando las partículas están hechas de pectina, y las microesferas alcanzan el colon, enzimas pectinolíticas específicas degradan la pectina, permitiendo que el adsorbente se libere y sea completamente activo. Antibióticos, productos químicos, toxinas y otras sustancias adsorbibles presentes en el colon serán desactivadas mediante la adsorción en o sobre el adsorbente.

Debido a que los sistemas de aporte particulados específicos para una zona liberan específicamente los adsorbentes en el colon, no interfieren hasta un punto significativo con la cinética de absorción normal del antibiótico o cualquier otra sustancia activa mientras están en el tracto GI superior o cualquier otra parte del cuerpo humano.

En una realización, los adsorbentes se utilizan para adsorber antibióticos residuales, tales como, pero no restringidos a, ß-Iactamas, ciclinas, quinolonas, macrólidos y aminoglicósidos, cuando los antibióticos se administran junto con (es decir, antes, durante o después de la administración de) el sistema. En esta realización, las microesferas también pueden incluir opcionalmente enzimas capaces de desactivar los antibióticos. Ejemplos de estas enzimas incluyen enzimas que desactivan ß-Iactamas, quinolonas y/o macrólidos, tales como ß-lactamasas. Se cree que el adsorbente puede ayudar a poner en contacto el antibiótico con la enzima, ayudando además a la eliminación del antibiótico del colon del paciente.

En otra realización, los adsorbentes se utilizan para adsorber productos perjudiciales o peligrosos tales como, pero no limitados a, toxinas, productos químicos, alérgenos y similares absorbidos o producidos por bacterias y/u hongos y que pueden producir efectos adversos graves en el colon.

En otra realización más, los adsorbentes se utilizan para adsorber agentes farmacéuticos que se administran sistémicamente, y que dan como resultado efectos beneficiosos cuando interactúan con receptores fuera del colon, pero dan como resultado efectos secundarios adversos, tales como diarrea y/o estreñimiento, cuando interactúan con receptores en el colon.

Las partículas que contienen adsorbente se pueden preparar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. En una realización, las partículas se preparan mezclando el adsorbente en una solución de pectina, entrecruzando la pectina con un catión metálico tal como cinc o calcio para formar microesferas de pectina que encapsulan el adsorbente, y a continuación opcionalmente reticulando las... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un sistema de aporte específico para el colon, particulado, oralmente administrable, para la preparación de un medicamento para desactivar sustancias presentes en el colon, o a medida que alcanzan el colon, seleccionándose dichas sustancias de antibióticos, productos químicos, alérgenos, toxinas y agentes farmacéuticos que se sabe que provocan efectos secundarios cuando alcanzan el colon, caracterizada porque el sistema de aporte comprende un adsorbente encapsulado en un polímero seleccionado del grupo que consiste en quitosano, alginatos, xantano, curdlano, goma guar, pectina y un polímero de poli (metacrilato de metilo) .

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho sistema de aporte comprende un adsorbente capaz de adsorber un antibiótico, una toxina bacteriana o fúngica o un agente farmacéuticamente activo que se sabe que provocan efectos adversos cuando alcanzan el colon.

3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, el la que la pectina está entrecruzada con iones cinc o calcio.

4. Utilización según la reivindicación 3, en la que la pectina entrecruzada contiene un agente desintegrante.

5. Utilización según la reivindicación 3 o 4, en la que la pectina entrecruzada está reticulada con polietilenimina.

6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el adsorbente se selecciona del grupo que consiste en carbón vegetal activado, arcillas, talco y sílice.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que la arcilla se selecciona del grupo que consiste en bentonita, caolín, montmorillonita, atapulgita, haloisita y laponita.

8. Utilización según la reivindicación 6, en la que la sílice se selecciona del grupo que consiste en sílice coloidal, sílice mesoporosa, sílice de pirólisis y zeolitas.

9. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la pectina es pectina amidada.

10. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en la que la microesfera de pectina se prepara a partir de una solución que comprende 1-10% (p/v) de pectina y 2-12% (p/v) de acetato de cinc o cloruro cálcico.

11. Utilización según la reivindicación 1, en la que el sistema de aporte comprende además una enzima que desactiva un antibiótico.

12. Un sistema de aporte particulado administrable oralmente que comprende un adsorbente encapsulado en un polímero seleccionado del grupo que consiste en quitosano, alginatos, xantano, curdlano, goma guar, pectina y un polímero de poli (metacrilato de metilo) , en el que dicho adsorbente se selecciona del grupo que consiste en carbón vegetal activado, arcillas, talco y sílice; y en el que dicho polímero proporciona un aporte específico para el colon del adsorbente.

13. Un sistema de aporte según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la utilización en la desactivación de sustancias presentes en el colon, o a medida que alcanzan el colon, seleccionándose dichas sustancias de antibióticos, productos químicos, alérgenos, toxinas y agentes farmacéuticos que se sabe que provocan efectos secundarios cuando alcanzan el colon.

14. El sistema de aporte según la reivindicación 13, para la utilización en el tratamiento o la prevención de los efectos adversos de un antibiótico para la flora intestinal, administrándose dicho sistema de aporte a un paciente, bien antes, bien durante o bien después de la administración del antibiótico.

15. El sistema de aporte según la reivindicación 13, para la utilización en el tratamiento o la prevención de los efectos adversos de una toxina bacteriana o fúngica sobre la flora intestinal, administrándose dicho sistema de aporte a un paciente.

16. El sistema de aporte según la reivindicación 13, para la utilización en el tratamiento o la prevención de los efectos adversos de un agente farmacéuticamente activo que tiene efectos beneficiosos cuando interactúa con receptores fuera del colon, pero tiene efectos adversos cuando interactúa con receptores dentro del colon, administrándose dicho sistema de aporte a un paciente, bien antes, bien durante o bien después de la administración del agente farmacéuticamente activo.

17. Un procedimiento para preparar un sistema de aporte oral para el aporte de un adsorbente que desactiva un antibiótico al colon, que comprende:

a) añadir una solución acuosa de pectina que contiene un adsorbente disuelto, dispersado o suspendido, donde el adsorbente desactiva un antibiótico a través de adsorción, a una solución acuosa de una sal catiónica divalente, a fin de obtener microesferas de pectina en la forma de una sal catiónica que incluye el adsorbente, y

b) opcionalmente reticular las microesferas resultantes introduciéndolas en una solución acuosa de polietilenimina.

18. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que la sal catiónica es un ion cinc o calcio.

19. El procedimiento según la reivindicación 17 o 18, en el que el adsorbente se selecciona del grupo que consiste en carbón vegetal activado, arcillas, talco, sílice y resinas para pruebas bacteriológicas.

20. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que la arcilla se selecciona del grupo que consiste en bentonita, caolín, montmorillonita, atapulgita, haloisita y laponita.

21. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que la sílice se selecciona del grupo que consiste en sílice coloidal y sílice mesoporosa, sílice de pirólisis y zeolitas.