Análogos de 8-azaprostaglandina como agentes para reducir la presión intraocular.

Uso de un compuesto representado por la fórmula general I para la elaboración de un medicamento para eltratamiento de hipertensión ocular o glaucoma;

en la que las líneas discontinuas representan la configuración α, un triángulo representa la configuración ß, una líneaondulada representa la configuración α o la configuración ß y una línea de puntos representa la presencia o ausenciade un doble enlace;

D representa un enlace covalente o CH2, O, S o NH;

X es CO2R, CONR2, CH2OR, P(O)(OR)2, CONRSO2R, SONR2 o

Y es

Z es CH2 o un enlace covalente;

R es H o R2;

R1 es H, R2, fenilo, o COR2.

Análogos de 8-azaprostaglandina como agentes para reducir la presión intraocular

Campo de la invención La presente invención se refiere a análogos de 8-azaprostaglandina útiles como potentes hipotensores oculares que son particularmente adecuados para el tratamiento del glaucoma.

Antecedentes de la invención Descripción de la técnica relacionada Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de una serie de diversas afecciones de hipertensión ocular, tales como episodios de hipertensión ocular después de trabeculectomía quirúrgica y después de trabeculectomía por láser, glaucoma, y como auxiliares antes de la cirugía.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un aumento de la presión intraocular. Basándose en su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata extendida.

Las causas subyacentes del glaucoma primario aún no son conocidas. El aumento de la tensión intraocular se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto agudo, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris puede obstruir la red trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo, y puede producir bloqueo de la pupila y, de esta manera, precipitar un ataque agudo. Los ojos con los ángulos de la cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudos de varios grados de gravedad.

El glaucoma secundario está producido por cualquier interferencia con el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente, al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir la fuga acuosa produciendo sinequia posterior completa en iris abombado, y puede bloquear el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son los tumores intraoculares, cataratas extendidas, oclusión de la vena central de la retina, traumatismo en el ojo, procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos conjuntamente, el glaucoma se produce aproximadamente en el 2% de las personas que tienen más de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar hasta una rápida pérdida de visión. En los casos en los que la cirugía no está indicada, tradicionalmente los antagonistas de los badrenorreceptores de uso tópico han sido los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Se ha descrito que ciertos eicosanoides y sus derivados poseen actividad hipotensora ocular, y su uso se ha recomendado en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como las prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico que tiene la siguiente fórmula estructural:

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y de los sustituyentes que llevan en el 5

anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. Otra clasificación se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado mediante subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina E1 (PGE1) , prostaglandina E2 (PGE2) ], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicado mediante α o β [por ejemplo prostaglandina F2α (PGF2β) ].

Las prostaglandinas se consideraron con anterioridad potentes hipertensores oculares, sin embargo, la evidencia acumulada en la última década muestra que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares muy eficaces, y que se adaptan idealmente al tratamiento a largo plazo del glaucoma (véase, por ejemplo, Bito, L.Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, páginas 231252; y Bito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S.M. and Neufeld, A.H. eds., Nueva York, Grune & Stratton, 1984, páginas 477-505. Tales prostaglandinas incluyen PGF2α, PGF1α, PGE2, y determinados ésteres solubles en lípidos, tales como ésteres de alquilo de C1 a C2, por ejemplo éster 1-isopropílico, de tales compuestos.

Aunque todavía no se conoce el mecanismo exacto, los resultados experimentales indican que la reducción en la presión intraocular inducida por las prostaglandinas es el resultado de un mayor flujo de salida uveoescleral [Nilsson et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (supl) , 284. (1987) ].

Se ha mostrado que el éster isopropílico de PGF2α tiene un potencia hipotensora significativamente mayor que el compuesto principal, presumiblemente como resultado de su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987, se describió este compuesto como "el agente hipotensor ocular más potente jamás descrito" [véase, por ejemplo, Bito, L.Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) , y Siebold et al., Prodrug 5 3 (1989) ].

Mientras que las prostaglandinas parecen estar desprovistas de efectos secundarios intraoculares significativos, se han asociado sistemáticamente la hiperemia de la superficie ocular (conjuntival) y la sensación de cuerpos extraños con el uso ocular tópico de tales compuestos, en particular de PGF2α y sus profármacos, por ejemplo, su éster 1isopropílico, en seres humanos. Los potenciales clínicos de las prostaglandinas en el tratamiento de afecciones asociadas con el aumento de la presión ocular, por ejemplo glaucoma están muy limitados por estos efectos secundarios.

En una serie de solicitudes de patente de Estados Unidos, en tramitación junto con la presente, cedidas a Allergan, Inc. se describen ésteres de prostaglandinas con mayor actividad hipotensora ocular acompañada de efectos secundarios sustancialmente reducidos o ausentes. La solicitud en tramitación junto con la presente USSN 596, 430 (presentada el 10 de octubre de 1990, ahora patente de Estados Unidos 5, 446, 041) , se refiere a ciertas 11-acilprostaglandinas, tales como 11-pivaloil, 11-acetil, 11-isobutiril, 11-valeril, y 11-isovaleril PGF2α. En la solicitud, en tramitación junto con la presente, USSN 175, 476 (presentada el 29 de diciembre de 1993) se describen 15-acil prostaglandinas que reducen la presión intraocular. De forma similar, se sabe que los diésteres 11, 15-9, 15-y 9, 11de prostaglandinas, por ejemplo 11, 15-dipivaloil PGF2α tienen actividad hipotensora ocular. Véanse las solicitudes de patente, en tramitación junto con la presente, USSN números 385, 645 (presentada el 7 de julio de 1989, ahora patente de Estados Unidos 4, 994, 274) , 584, 370 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora patente de Estados Unidos 5, 028, 624) y 585, 284 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora patente de Estados Unidos 5, 034, 413) .

En la solicitud de patente PCT WO 01/46140 A1 se describen análogos de 8-azaprostaglandina. El documento WO 0038677 describe agonistas de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma.

Compendio de la invención La presente invención se refiere al uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de hipertensión ocular o glaucoma. El compuesto está representado por la fórmula general I

en la que las líneas discontinuas representan la configuración α, un triángulo representa la configuración β, una línea ondulada representa la configuración α o la configuración β y una línea de puntos representa la presencia o ausencia de un doble enlace;

D representa un enlace covalente o CH2, O, S o NH; X es CO2R, CONR2, CH2OR, P (O) (OR) 2, CONRSO2R, SONR2 o

Z es CH2 o un enlace covalente;

R es H o R2; R1 es H, R2, fenilo, o COR2; R2 es un alquilo o alquenilo inferior C1-C5 y R3 se selecciona del grupo que consiste en R2, fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftilo, o derivados sustituidos de los mismos, en los que los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en alquilo C1-C5, halógeno, CF3, CN, NO2, NR2, CO2R y OR;

con la excepción de los siguientes compuestos: ácido 7- (2S-[3R-hidroxi-4- (3-trifluorometilfenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico; ácido 7- (2S-[4- (3-cloro-fenil)... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto representado por la fórmula general I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de hipertensión ocular o glaucoma;

en la que las líneas discontinuas representan la configuración α, un triángulo representa la configuración β, una línea5

ondulada representa la configuración α o la configuración β y una línea de puntos representa la presencia o ausencia de un doble enlace; D representa un enlace covalente o CH2, O, S o NH; X es CO2R, CONR2, CH2OR, P (O) (OR) 2, CONRSO2R, SONR2 o

Z es CH2 o un enlace covalente; R es H o R2; R1 es H, R2, fenilo, o COR2; R2 es un alquilo o alquenilo inferior C1-C5 y R3 se selecciona del grupo que consiste en R2, fenilo, tienilo, furanilo,

piridilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftilo, o derivados sustituidos de los mismos, en los que los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en alquilo C1-C5, halógeno, CF3, CN, NO2, NR2, CO2R y OR, con la excepción de los siguientes compuestos: ácido 7- (2S-[3R-hidroxi-4- (3-trifluorometilfenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico; ácido 7- (2S-[4- (3-cloro-fenil) -3R-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico;

ácido 7- (2S-[3R-hidroxi-4-fenil-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico; ácido 7- (2R-[3S-hidroxi-4-fenil-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico; ácido 7- (2R-[3-hidroxi-4-naftalen-2-il-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico; y ácido 7- (2S-[4- (3-ciano-fenil) -3R-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico.

5. (3R-hidroxi-4-fenil-butil) -1-[6- (1H-tetrazol-5-il) -hexil]-pirrolidin-2-ona;

2.

5. (3S-hidroxi-4-fenil-but-1-enil) -1-[6- (1H-tetrazol-5-il) -hexil]-pirrolidin-2-ona; y compuestos de la fórmula siguiente en la que n = 1-3 y R es H o alquilo C1-C4.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto está representado por la fórmula general II;

3. El uso de la reivindicación 1, en el que Z representa un enlace covalente.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que D es CH2.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que X es CO2R.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que R se selecciona del grupo que consiste en H y etilo.

7. El uso de la reivindicación 5, en el que R es H o alquilo C1-C5.

8. El uso de la reivindicación 1, en el que R1 es H.

9. El uso de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, clorofenilo y trifluorometilfenilo.

10. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en Éster etílico del ácido 7- (2S-[3R-hidroxi-4- (fenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico;

Ácido 7- (2S-[4- (3-cloro-fenil) -3R-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico; Éster etílico del ácido 7- (2S-[4- (3-cloro-fenil) -3R-hidroxi-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico; Ácido 7- (2S-[3R-hidroxi-4- (3-trifluorometil-fenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico; Éster etílico del ácido 7- (2S-[3R-hidroxi-4- (3-trifluorometil-fenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico; Ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (fenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico;

Éster etílico del ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (fenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Ácido 7-[2S-[4- (3-cloro-fenil) -3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Éster etílico del ácido 7-[2S-[4- (3-cloro-fenil) -3-oxo-butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (3-trifluorometil-fenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Éster etílico del ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (3-trifluorometil-fenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico;

Ácido 7-[2S-[3R-hidroxi-4- (cloro-fenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Ácido 7-[2S-[3R-hidroxi-4- (cloro-fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Éster etílico del ácido 7-[2S-[3R-hidroxi-4- (clorofenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Éster etílico del ácido 7-[2S-[3R-hidroxi-4- (cloro-fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico;

Ácido 7-[2S-[4- (3-cloro-fenil) -3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Éster etílico del ácido 7-[2S-[4- (3-cloro-fenil) -3-oxo-but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Ácido 7-[2S-[3R-hidroxi-4- (3-trifluorometil-fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Éster etílico del ácido 7-[2S-[3R-hidroxi-4- (3-trifluorometil-fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (trifluorometilfenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (trifluorometilfenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Éster etílico del ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (trifluorometilfenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Éster etílico del ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (trifluorometilfenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Ácido 7-[2S-[3R-hidroxi- (4-fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Éster etílico del ácido 7-[2S-[3R-hidroxi- (4-fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; y Éster etílico del ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico.

11. Una solución oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto representado por la fórmula general I, tal como se define en la reivindicación 1, mezclada con un vehículo líquido oftálmicamente aceptable, no tóxico, envasada en un envase adecuado para aplicación dosificada, para su uso en el tratamiento de hipertensión ocular o glaucoma.

12. Un producto farmacéutico que comprende un envase adaptado para dispensar el contenido de dicho envase de forma dosificada; y una solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 11 en dicho envase.

13. Un compuesto para su uso en el tratamiento de hipertensión ocular o glaucoma que comprende un compuesto representado poa la fórmula general I;

en la que las líneas discontinuas representan la configuración α, un triángulo representa la configuración β, una línea ondulada representa la configuración α o la configuración β y una línea de puntos representa la presencia o ausencia de un doble enlace;

D, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1; X es CONR2, CH2OR, P (O) (OR) 2, CONRSO2R, SONR2; R es H o R2; R1 es H, R2, fenilo, o COR2; R2 es un alquilo o alquenilo inferior C1-C5 y R3 se selecciona del grupo que consiste en R2, fenilo, tienilo, furanilo,

piridilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftilo, o derivados sustituidos de los mismos, en los que los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en alquilo C1-C5, halógeno, CF3, CN, NO2, NR2, CO2R y OR.

14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Éster etílico del ácido 7- (2S-[3R-hidroxi-4- (fenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il) -heptanoico; Ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (fenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Éster etílico del ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (fenil) -butil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico;

Ácido 7-[2S-[3R-hidroxi- (4-fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Éster etílico del ácido 7-[2S-[3R-hidroxi- (4-fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; Ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico; y Éster etílico del ácido 7-[2S-[3-oxo-4- (fenil) -but-1-enil]-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico.