Procedimiento de activación de la superficie de biomateriales porosos.

Procedimiento de activación de la superficie de biomateriales porosos caracterizado porquecomprende las etapas siguientes:

a) Preparar un fosfato de calcio de tipo apatito nanocristalino análogo al mineral óseo mezclando una disolución desal de calcio con una disolución de sal de fosfato en una relación Ca/P comprendida entre 1,3 y 2, a una temperaturacomprendida entre 0 y 60°C,

b) Suspender la mezcla obtenida en la etapa a) en una disolución acuosa con el fin de obtener una pastahomogénea, fluida que contenga del 80 al 98 % de agua,

c) Poner en contacto un biomaterial poroso con la suspensión obtenida en la etapa b),

d) Secar el biomaterial poroso a una temperatura inferior a 100 °C.

Procedimiento de activación de la superficie de biomateriales porosos.

La presente invención se refiere al campo de los implantes y prótesis ortopédicas de cerámica. Más concretamente, se refiere a un procedimiento de activación de la superficie de biomateriales porosos mediante revestimiento con una capa de nanocristales de apatito con el fin de aumentar la reactividad de la superficie.

Las cerámica fosfocálcicas aparecieron en el campo de los materiales hace aproximadamente veinte años. Permiten disminuir los inconvenientes de los injertos biológicos (autoinjertos, aloinjertos y xenoinjertos) favoreciendo al mismo tiempo la reconstrucción ósea. Así, los autoinjertos requieren una segunda intervención quirúrgica en el emplazamiento donante; por lo general solamente permiten rellenar volúmenes pequeños dado el poco tejido que suele estar disponible, a veces este tejido es de mala calidad, sobre todo en pacientes de cierta edad, y están asociados a determinada morbilidad. El aloinjerto conlleva una recolonización frecuentemente pequeña [Enneking W.F., Journal of bone and joint surger y , 73-A, 8, 1123-1141, 1991] y riesgos de infección que pueden ser responsables de las osteolisis masivas que aparecen en algunos pacientes.

Por este motivo, los cirujanos (ortopédicos, maxilofaciales, plásticos o dentales) suelen utilizar las cerámicas sintéticas cuando se necesita rellenar una pérdida ósea.

El hidroxiapatito (HA) y el fosfato tricálcico (TCP) son los fosfatos de calcio más utilizados en el campo de los biomateriales [Li Shihong, De Groot Klaas, Layrolle Pierre, Van Blitterswijk Clamens, De Wijn Joost; Porous ceramic body, US 6.479.418 (2002) ], aunque ambas fases tienen propiedades físico-químicas muy diferentes.

El hidroxiapatito se puede considerar como uno de los fosfatos de calcio menos solubles, y constituye un biomaterial no resorbible. Por este motivo, el hidroxiapatito se utiliza habitualmente para el revestimiento de las prótesis metálicas con el fin de aumentar la biointegración de material. Por su parte, el TCP, que es mucho más soluble, conforma un material resorbible que será sustituido progresivamente por hueso. Sin embargo, su velocidad de resorción no se puede modular ("Bioceramics and their clinical applications", Ed. T. Kokubo, CRC Press, 2008) .

Las cerámicas bifásicas compuestas por una mezcla variable de HA y TCP permiten modular la capacidad de biorresorción en función de la cantidad de TCP utilizada, y por este motivo tienen mucho éxito en el campo de los biomateriales ("Bioceramics and their clinical applications", Ed. T. Kokubo, CRC Press, 2008) .

Todas las cerámicas se obtienen por sinterización a temperatura elevada, y la actividad biológica de este tipo de materiales está limitada por la escasa superficie específica de los materiales sinterizados y su débil interacción con las diferentes proteínas y factores de crecimiento responsables de la adherencia, la proliferación y la expresión celular. Por otra parte, son muy diferentes del mineral óseo y se comportan de forma distinta desde el punto de vista tanto químico como biológico.

La mayoría de los procedimientos de depósito de apatitos nanocristalinos conocidos se basan en disoluciones sobresaturadas de fosfato de calcio difíciles de utilizar industrialmente con duraciones de tratamiento a veces de varios días. El procedimiento más utilizado consiste en usar el «fluido corporal simulado» (SBF) (Kokubo T, Takadama H (2006) , How useful is SBF in predicting in vivo bone bioactivity, Biomaterials 27, 2907-2915) . Se han desarrollado otros procedimientos con principios similares utilizando disoluciones más concentradas (Layrolle P, Stigter M, De Groot K, Liu Y, Method for applying a bioactive coating on a médical device, US 6.994.883 (2006) , y Layrolle P, de Groot K, de Bruijn J, van Blitterswijk C, Huipin Y, Method for coating médical implants, documento US

6.733.503 (2004) continuación del documento US 6.207.218 (2001) ; y análogamente Li P, Wen H B, Hippensteel E, Biological agent-containing ceramic coating and method, documento US, 7.087.086 (2006) y Li P, Bioactive ceramic coating and method, documento US 6.569.589 (2003) ) . Estos procedimientos han sido por tanto muy poco utilizados para revestir el interior de los poros de un material cerámico.

El documento EP 0 437 975 A1 describe un procedimiento que permite revestir un sustrato con una película de hidroxiapatito. El procedimiento comprende una etapa de preparación de una dispersión coloidal floculada de hidroxiapatito, una etapa de revestimiento del sustrato mediante la aplicación de la dispersión más una etapa de secado en dos tiempos: en primer lugar, a una temperatura inferior a 40°C y después a una temperatura comprendida entre 100 y 200°C. Este procedimiento posibilita el revestimiento de un implante de forma compleja (especialmente los implantes porosos) y la obtención de una excelente adhesión del revestimiento sin la etapa de calcinación para evitar una degradación del implante debida a la temperatura. Este procedimiento es posible gracias a la dispersión coloidal floculada de hidroxiapatito. El hidroxiapatito se obtiene preferentemente mediante un procedimiento en disolución para obtener las partículas más finas y preferentemente no se seca para evitar la formación de aglomerados.

Por tanto, no existen procedimientos simples y rápidos que permitan una activación biológica de la superficie de cerámicas porosas sintetizadas. Las patentes anteriormente citadas no han tenido hasta este momento aplicación industrial. Además, los apatitos obtenidos con estos procedimientos están por lo general maduros y tienen una reactividad inferior a los precipitados y depositados por el presente procedimiento, que permite la posibilidad de seleccionar el tiempo de maduración.

La presente invención está destinada a resolver los inconvenientes de la técnica anterior proponiendo un procedimiento que permite depositar, a baja temperatura, en biomateriales que tengan una porosidad interconectada, una fase mineral bioactiva de grosor variable, resorbible, constituida por nanocristales de fosfato de calcio análogos al mineral óseo. El procedimiento según la invención conlleva una impregnación del material poroso mediante una suspensión de fosfato de calcio bioactivo seguida por un secado en condiciones definidas.

Este procedimiento permite depositar nanocristales muy reactivos que aumentan considerablemente la reactividad de la superficie de los materiales cerámicos y permiten la adsorción de sustancias bioactivas capaces de orientar la actividad celular. La ventaja principal de este procedimiento es activar la superficie de materiales sinterizados de poca superficie específica y poco reactivos.

El procedimiento según la invención se basa en las propiedades superficiales de los nanocristales y de su capacidad de fijación sobre determinadas superficies, especialmente las de cerámicas fosfocálcicas porosas. Este procedimiento es simple y eficaz, y no conlleva ninguna manipulación delicada o costosa. Como se explica a continuación, los geles se pueden obtener mediante el procedimiento de doble descomposición utilizado habitualmente en la industria. Su composición y su viscosidad se pueden conocer y controlar perfectamente. De este modo, las propiedades del gel (y en consecuencia su depósito) están perfectamente adaptadas a las propiedades del material a tratar. El procedimiento suministra un depósito de apatitos nanocristalinos que permiten una activación biológica de manera intrínseca o mediante el uso de iones minerales bioactivos, o bien de moléculas activas, o de ambos.

La invención propone, por tanto, un procedimiento que permite una activación de la superficie de los materiales cerámicos mediante un depósito de fosfato de calcio de tipo apatito análogo al mineral óseo. Este depósito, con una elevada superficie específica (hasta 300 m2/g) permite aumentar la reactividad superficial del material y facilita la adsorción de sustancias bioactivas capaces de orientar la actividad celular. Este procedimiento de tratamiento superficial permite revestir la totalidad de la superficie del material cerámico, incluyendo especialmente las superficies internas de los poros interconectados del material.

La fase mineral depositada está constituida por nanocristales análogos a los que constituyen el mineral óseo. Estos se caracterizan por la presencia, en su superficie, de una capa hidratada lábil muy reactiva, compuesta de iones que se pueden movilizar de forma rápida y sencilla [Cazalbou S., «Echanges cationiques impliquant des apatites nanocristallines analogues au minéral osseux», Tesis INPT, Toulouse 2000]. Estos iones pueden participar... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de activación de la superficie de biomateriales porosos caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

a) Preparar un fosfato de calcio de tipo apatito nanocristalino análogo al mineral óseo mezclando una disolución de sal de calcio con una disolución de sal de fosfato en una relación Ca/P comprendida entre 1, 3 y 2, a una temperatura comprendida entre 0 y 60°C,

b) Suspender la mezcla obtenida en la etapa a) en una disolución acuosa con el fin de obtener una pasta homogénea, fluida que contenga del 80 al 98 % de agua,

c) Poner en contacto un biomaterial poroso con la suspensión obtenida en la etapa b) ,

d) Secar el biomaterial poroso a una temperatura inferior a 100 °C.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla obtenida durante la etapa a) se somete a una etapa de tratamiento de modificación superficial de los nanocristales mediante la puesta en contacto con al menos un compuesto que tiene una actividad biológica y/o modificando las propiedades superficiales de los nanocristales, seleccionándose dicho compuesto entre iones minerales o moléculas orgánicas o una mezcla de ambos.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el biomaterial obtenido durante la etapa d) se somete a un tratamiento superficial mediante la puesta en contacto con al menos un compuesto que tiene una actividad biológica y/o modificando las propiedades superficiales de los nanocristales, seleccionándose dicho compuesto entre iones minerales o moléculas orgánicas o una mezcla de ambos.

4. Procedimiento según la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque el tratamiento de la superficie se lleva a cabo mediante intercambio iónico con una disolución acuosa que contiene al menos un ion seleccionado entre: Mg2+, Sr2+, Mn2+, SiO44-, VO43- o una mezcla de los anteriores.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque el tratamiento superficial se lleva a cabo por adsorción de al menos una molécula orgánica seleccionada entre factores de crecimiento, antibióticos, o una mezcla de los anteriores.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la mezcla obtenida en la etapa a) presenta una relación Ca/P comprendida entre 1, 33 y 1, 67.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque anteriormente a la etapa c) , el biomaterial se limpia de todas las impurezas orgánicas que pudieran afectar negativamente la mojabilidad por la suspensión acuosa calentamiento previo al aire a una temperatura cercana a 900°C durante 3 a 5 minutos, o mediante un tratamiento de ozonización.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la etapa c) se lleva a cabo por inmersión del biomaterial en la disolución obtenida en la etapa b) o incluso mediante pulverización o aplicación de la disolución obtenida en la etapa b) sobre el biomaterial.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa c) se lleva a cabo bajo un vacío parcial con una presión comprendida entre 10 y 30 mm de Hg.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque, anteriormente a la etapa d) el biomaterial obtenido en la etapa c) se deshidrata de una forma parcial y progresiva.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque las etapas b) , c) y d) se repiten.

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el biomaterial es una cerámica fosfocálcica.