3-metilciclopentadecanona ópticamente activa y método para producir un compuesto intermedio de la misma.

Un método para producir 3-metilciclopentadecanona ópticamente activa,

comprendiendo el método hacerreaccionar 2-ciclopentadecen-1-ona con un compuesto organometálico metilado en presencia de un catalizador decobre, un anhídrido de ácido y un fosforamidito ópticamente activo representado por la fórmula general (1):

en donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a4 átomos de carbono; R3 representa un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, que puede estarsustituido, o un grupo arilo que puede estar sustituido; R4 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos decarbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo arilo quepuede estar sustituido, o un grupo aralquilo que puede estar sustituido; y A representa un grupo 1,1'-binaftaleno-2,2'-diílo ópticamente activo, con la salvedad de que se excluyen los fosforamiditos siguientes y sus enantiómeros:para realizar una reacción de adición de conjugado 1,4 de un grupo metilo, a fin de producir así un derivado de 3-metil-1-ciclopentadeceno ópticamente activo representado por la fórmula general (2):

en donde R representa un resto acilo; * representa un átomo de carbono asimétrico; y la línea quebrada en lafórmula representa que el compuesto es un isómero cis, un isómero trans, o una mixtura de los mismos, y sometersubsiguientemente el derivado a solvólisis.

3. Metilciclopentadecanona ópticamente activa y método para producir un compuesto intermedio de la misma.

Campo Técnico La presente invención se refiere a un método para producir una 3-metilciclopentadecanona ópticamente activa y un compuesto intermedio de la misma. La presente invención se refiere también a un nuevo ligando ópticamente activo utilizado en la producción de 3-metilciclopentadecano ópticamente activo o un compuesto intermedio del mismo.

Antecedentes de la Técnica En los últimos años, con un interés creciente de la gente por la naturaleza, así como por los perfumes, están atrayendo la atención los de alta preferencia, que evocan característicamente la imagen del ambiente natural.

El almizcle es un producto obtenido por secado de la secreción de la glándula de almizcle del ciervo almizclero macho, y ha sido altamente valorado desde tiempos antiguos, como perfume o como medicina natural. Los almizcles que tienen olor fuerte han sido considerados como productos de alta calidad, pero hoy en día, se consideran como productos mejores aquéllos que contienen 2% o más de muscona. El ciervo almizclero es un animal de la familia Mosquinos que habita una región que se extiende desde el área montañosa del Himalaya a la China interior, y en la actualidad la importación y exportación del animal está prohibida de acuerdo con la Convención de Washington. De acuerdo con ello, únicamente puede utilizarse el almizcle natural que se importaba antes de la Convención de Washington, y a no ser que se consiga con éxito una crianza artificial del ciervo almizclero, el almizcle natural no podrá utilizarse en el futuro.

La 3-metilciclopentadecanona (en lo sucesivo, puede hacerse referencia a la misma como muscona) , que es un ingrediente del almizcle, es una especie de perfumes típicos basados en almizcle, y es sabido que existen diferencias en las fragancias dependiendo de la configuración del grupo metilo. Los isómeros ópticamente activos de muscona, el isómero (R) - (-) y el isómero (S) - (+) , son ambos útiles como perfumes, pero el isómero (R) - (-) tiene una fragancia más intensa y rica comparado con el isómero (S) - (+) . Por ejemplo, mientras que el isómero (S) - (+) tiene un valor umbral de 223 ppb, el isómero (R) - (-) tiene un valor umbral de 61 ppb, y por consiguiente el isómero (R) - (-) se considera superior (véase Documento No-Patente 1) .

Desde el aspecto de actividad así como desde los aspectos de interés creciente en la naturaleza y el medio ambiente, el interés en los isómeros (R) que son excelentes en biodegradabilidad está aumentando, y se ha registrado demanda no de los racematos, sino de los isómeros ópticamente activos. Adicionalmente, se han estudiado varios métodos para la resolución óptica de los racematos (véase, por ejemplo, Documento de Patente 1) , pero en este método, la generación de isómeros (S) es inevitable. Por esta razón, se ha llevado a cabo exhaustivamente un estudio del método para producir selectivamente el isómero (R) de muscona. Se han desarrollado un método para producir el isómero (R) utilizando una materia prima ópticamente activa (véase, por ejemplo, el Documento de Patente 2) , y un método de sometimiento de 3-metil-2-ciclopentadecen-1-ona a hidrogenación asimétrica (véase Documento de Patente 3) . Posteriormente, se ha comunicado la alquilación resultante de la reacción de adición 1, 4 de cetona α, β-insaturada por un agente de alquilación tal como dimetilcinc (véase Documento de Patente 4) , y se ha concentrado la atención en la metilación de 2-ciclopentadecen-1-ona. En 45 los últimos años, se han publicado informes acerca del método para producción estereoselectiva de muscona del isómero (R) por una reacción de adición del conjugado 1, 4 de un grupo metilo con respecto a 2-ciclopentadecen-1ºna. Como un ejemplo del método, se ha consignado que pueden obtenerse resultados favorables por utilización de un adyuvante quiral que tiene un esqueleto de bornano durante la síntesis (Documento No-Patente 2) . Adicionalmente, como otro ejemplo, se conocen también métodos de utilización de diversos compuestos fosfito 50 como ligando (Documento No-Patente 3) . Además de estos ejemplos, existen informes acerca de la producción de muscona ópticamente activa utilizando un complejo de cobre y un ligando tal como 4- (cis-2, 6-dimetilpiperidina) - (R) dinaftodioxafosfepina derivada de mesómero (Documento de Patente 5) , síntesis de (R) -muscona en la cual la metilación asimétrica por medio de dimetilcinc se realiza haciendo uso de ácido desoxicólico, y un compuesto fosfito que tiene un grupo binaftilo como la base quiral, como ligandos ópticamente activos, y combinación de éstos con un 55 catalizador de cobre (Documento No-Patente 4) .

Además, en tales circunstancias, se han desarrollado también nuevos métodos para la preparación de la materia prima, 2-ciclopentadecen-1-ona (véase Documento de Patente 6) .

[Documento de Patente 1] Solicitud de Patente Japonesa Expuesta a Examen Público No. 2005-8555

[Documento de Patente 2] Solicitud de Patente Japonesa Expuesta a Examen Público No. 2002-30022

[Documento de Patente 3] Solicitud de Patente Japonesa Expuesta a Examen Público No. 6-192161 65 [Documento de Patente 4] Publicación Nacional de Solicitud de Patente Japonesa No. 2001-316309

[Documento de Patente 5] Solicitud de Patente Coreana Expuesta a Examen Público No. 2000-49811

[Documento de Patente 6] Publicación Nacional de Solicitud de Patente Japonesa No. 2001-226306

[Documento No-Patente 1] W. Pickenhagen et al., ACS SYMPOSIUM SER. 388 Flavor Chemistr y , 1989, p. 151

[Documento No-Patente 2] J. Chem. Soc. Perkin Trans.I, 1193, (1992) 10 [Documento No-Patente 3] Synlett, 1999, No. 11, 1181

[Documento No-Patente 4) Tetrahedron: Asymmetr y , 15 (2004) 2533

WO 2006/051595, que es un documento dentro del significado del Artículo 54 (3) EPC, da a conocer un método para producir muscona ópticamente activa que comprende una adición de Michael de una especie metálica metilada a 2-ciclopentadecen-1-ona en presencia de un catalizador que puede ser un catalizador de cobre, un agente de barrido de aniones enol y un catalizador de fosforamidito ópticamente activo (véase punto 2 del párrafo [0012] en las páginas 3 y 4) . Adicionalmente, en la página 7, punto 7, que se refiere de nuevo al punto 2, se afirma que los catalizadores de fosforamidito utilizados para esta síntesis de muscona ópticamente activa son compuestos de fórmula (IV) :

en donde Cn representa un grupo sustituido o insustituido que tiene 2 a 4 átomos de carbono, que forma un anillo junto con dos átomos de oxígeno y un átomo de fósforo; y R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena abierta o cíclico alquilo, arilo, alcanoílo o aralquilo que puede estar sustituido con un sustituyente, o R1 y R2 representan grupos que pueden formar un anillo heterocíclico junto con un átomo de nitrógeno conectado a ellos.

Tetrahedron: Asymmetr y , 13 (2002) , 801-804 da a conocer también la síntesis de (R) -muscona por la vía de una adición enantioselectiva de Michael de Me2Zn en presencia de un catalizador de cobre y un ligando fosforamidito.

Exposición de la Invención Problemas a resolver por la invención Sin embargo, en los métodos de la técnica afín, cuando las reacciones se efectúan a concentraciones altas, se presentan problemas tales como que se generan productos secundarios de pesos moleculares altos, no dando como 40 resultado por tanto rendimientos satisfactorios, que los costes de producción aumentan dependiendo de condiciones de reacción tales como temperatura criogénica, concentración baja, o tiempo de reacción prolongado. Adicionalmente, se presenta también un problema en el sentido de que es preciso utilizar grandes cantidades de catalizador a fin de conseguir pureza óptica elevada. Por tanto, la presente invención aborda los problemas proporcionando un método práctico para producir muscona ópticamente activa utilizando una cantidad relativamente 45 pequeña de catalizador, sin emplear las condiciones de reacción tales como temperatura criogénica o concentración baja.

Medios para Resolver los Problemas 50 Los autores de la presente invención han realizado estudios dedicados y repetidos para resolver los problemas arriba descritos, y como resultado, han encontrado que cuando se somete 2-ciclopentadecen-1-ona a una reacción de metilación asimétrica en presencia de un catalizador de cobre y un ligando ópticamente activo, se forma un derivado enol ópticamente activo por captura de los aniones enol que se generan como compuesto intermedio de la reacción utilizando... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir 3-metilciclopentadecanona ópticamente activa, comprendiendo el método hacer reaccionar 2-ciclopentadecen-1-ona con un compuesto organometálico metilado en presencia de un catalizador de cobre, un anhídrido de ácido y un fosforamidito ópticamente activo representado por la fórmula general (1) :

[Fórmula Química 29]

en donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R3 representa un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, que puede estar sustituido, o un grupo arilo que puede estar sustituido; R4 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, o un grupo aralquilo que puede estar sustituido; y A representa un grupo 1, 1’-binaftaleno-2, 2’

diílo ópticamente activo, con la salvedad de que se excluyen los fosforamiditos siguientes y sus enantiómeros:

y para realizar una reacción de adición de conjugado 1, 4 de un grupo metilo, a fin de producir así un derivado de 320 metil-1-ciclopentadeceno ópticamente activo representado por la fórmula general (2) : [Fórmula Química 30]

en donde R representa un resto acilo; * representa un átomo de carbono asimétrico; y la línea quebrada en la fórmula representa que el compuesto es un isómero cis, un isómero trans, o una mixtura de los mismos, y someter subsiguientemente el derivado a solvólisis.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la 3-metilciclopentadecanona ópticamente activa es 30 3- (R) -metilciclopentadecanona.

3. Un método para producir un derivado de 3-metil-1-ciclopentadeceno ópticamente activo representado por la fórmula general (2) :

[Fórmula Química 32]

en donde R representa un resto acilo; * representa un átomo de carbono asimétrico; y la línea quebrada en la fórmula representa que el compuesto es un isómero cis, un isómero trans, o una mixtura de los mismos,

comprendiendo el método realizar una reacción de adición de un conjugado 1, 4 de un grupo metilo a 2ciclopentadecen-1-ona por medio de un compuesto organometálico metilado, en presencia de un catalizador de cobre, un anhídrido de ácido y fosforamidito ópticamente activo representado por la fórmula general (1) :

[Fórmula Química 31]

en donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R3 representa un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono, que puede estar sustituido, o un grupo arilo que puede estar sustituido; R4 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, o un grupo aralquilo que puede estar sustituido; y A representa un grupo 1, 1’-binaftaleno-2, 2’

diílo ópticamente activo, con la salvedad de que se excluyen el fosforamidito siguiente y sus enantiómeros:

y

4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el método para producir el derivado de 3-metil-1-ciclopentadeceno ópticamente activo representado por la fórmula general (2) es un método para producir el derivado por adición de un anhídrido de ácido a los aniones enol ópticamente activos que se generan por reacción de 2-ciclopentadecen-1-ona con un compuesto organometálico metilado en presencia de un catalizador de cobre y un ligando ópticamente activo representado por la fórmula general (1) para realizar una reacción de adición de un conjugado 1, 4 de un grupo metilo.