Valoración de riesgo cardíaco congestivo en pacientes tratados o que potencialmente van a ser tratados con un agonista del receptor gamma activador de proliferador de peroxisoma o una tiazolidinodiona.

Un método para evaluar riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en un paciente al que se está administrando una tiazolidinodiona,

comprendiendo el método: detectar la presencia o ausencia de una concentración aumentada de galectina-3 en una muestra de fluido corporal de un paciente que se está tratando con una tiazolidinodiona, en el que la presencia de una concentración aumentada de galectina-3 con el tiempo es indicativa de un riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva aumentada en el paciente.

Valoración de riesgo cardíaco congestivo en pacientes tratados o que potencialmente van a ser tratados con un agonista del receptor gamma activador de proliferador de peroxisoma o una tiazolidinodiona.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a métodos para evaluar el riesgo cardíaco congestivo en un paciente. Más específicamente, la presente invención proporciona métodos para evaluar el riesgo cardíaco congestivo en un paciente que se está tratando o es idóneo para tratar, con un agonista de receptor γ activador de proliferador de peroxisoma (PPAR-γ) o una tiazolidinodiona (TZD) .

ANTECEDENTES La diabetes sacarina es una causa principal de morbilidad y mortalidad. La glucosa en sangre crónicamente elevada conduce a complicaciones debilitantes: nefropatía, requiriendo con frecuencia diálisis o trasplante renal; neuropatía periférica; retinopatía que conduce a ceguera; ulceración de las piernas y pies, conduciendo a amputación; enfermedad del hígado graso, a veces progresando a cirrosis y vulnerabilidad a arteriopatía coronaria e infarto agudo de miocardio.

La diabetes sacarina de tipo 2 (T2DM) es la forma más común de diabetes teniendo en cuenta aproximadamente 90% de los casos de diabetes y afectando al 10-20% de aquéllos de más de 45 años en muchos países desarrollados. Se caracteriza por defectos en la acción de la insulina dando como resultado una absorción disminuida de la glucosa por el músculo y la grasa y una producción de glucosa hepática aumentada y por anormalidades en el patrón normal de la secreción de insulina estimulada por glucosa.

Una serie de tiazolidinodionas (las TZD) han sido homologadas como agentes antidiabéticos orales. Las TZD son ligandos selectivos del receptor γ activador de proliferador de peroxisoma (PPAR-γ) del factor de transcripción nuclear que mejora el control glucémico por aumento de la sensibilidad a la insulina. Millones de personas en el mundo usan medicamentos que contienen TZD para tratar su diabetes de Tipo 2. Sin embargo, se ha asociado un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva con el uso de medicamentos que contienen TZD. Los informes post-comercialización continuados de insuficiencia cardíaca han impulsado a la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) a aumentar la importancia de esta preocupación por la seguridad en las etiquetas para fármacos que contienen TZD. (Alerta 8/2007 de la FDA (pioglitazona HCl) y Alerta de la FDA 8/14/2007 (rosiglitazona) ; página web de la FDA de EE.UU.) .

Lok et al, Journal of the American College of Cardiology, 49, Nº 9 (2.007) , pA98, describen que la galectina-3 es un marcador que predice la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable.

Giles et al, Journal of the American College of Cardiology, 49, Nº 9 (2.007) , p66A describen que las tiazolidinodionas son agentes sensibles a la insulina seguros utilizables para tratar pacientes de diabetes de tipo 2 con insuficiencia cardíaca.

Friedmann et al, Journal of the American College of Cardiology, 49, Nº 9 (2.007) , p66A describen que la pioglitazona redujo los casos cardiovasculares principales en pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad cardiovascular significativa quienes están en riesgo de padecer insuficiencia cardíaca.

Nesto Richard et al, Circulation, 108, Nº 23 (2.003) , págs. 2.941-2.948, describen que la tiazolidinodiona presenta un efecto beneficioso en los factores de riesgo cardiovascular y que por lo tanto son agentes atractivos en pacientes con diabetes de tipo 2 que están en alto riesgo de enfermedad cardiovascular, tal como insuficiencia cardíaca congestiva.

Hotta et al, The Journal of Biological Chemistr y , 276, Nº 36 (2.001) , págs. 34.089-34.097, describen que la expresión de la gatectina-12 es inducida por las tiazolidinodionas.

Debido a la importancia de los agonistas de PPAR-γ y las TZD como agentes antidiabéticos, permanece la necesidad de desarrollar métodos para el diagnóstico eficaz de la insuficiencia cardíaca en pacientes que cuentan con estos medicamentos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para evaluar un riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en un paciente que se está tratando con un agonista de receptor γ activador de proliferador de peroxisoma (PPAR-γ) o una tiazolidinodiona (TZD) por detección o control de la concentración de uno o más marcadores asociados a la insuficiencia cardíaca. Como resultado, la presente invención permite que los pacientes usen con más seguridad agonistas de PPAR-γ y compuestos de tiazolidinodiona como agentes terapéuticos. De acuerdo con esto, un aspecto de la presente invención se refiere a un método para evaluar el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en un paciente al que se está administrando tiazolidinodiona, comprendiendo el método:

detectar la presencia o ausencia de una concentración aumentada de galectina-3 en una muestra de fluido sanguíneo de un paciente que se está tratando con tiazolidinodiona, en el que la presencia de una concentración aumentada de galectina-3 en el tiempo indica un riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva aumentada en el paciente.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para evaluar a un candidato para tratamiento con una tiazolidinodiona, comprendiendo el método:

medir una concentración de galectina-3 en una muestra de fluido sanguíneo de un paciente con una afección tratable con una tiazolidinodiona; comparar la concentración medida de galectina-3 con una concentración de galectina-3 de referencia, en la que la concentración de galectina-3 de referencia procede de concentraciones de galectina-3 en otros pacientes con la afección y es indicativo de riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes con la afección y recomendar que se restrinja o interrumpa la administración de tiazolidinodiona si la concentración medida de galectina-3 excede de la concentración de galectina-3 de referencia. El resultado de la comparación se usa para evaluar si la concentración de galectina-3 medida es indicativa de un riesgo cardíaco congestivo aumentado en el paciente.

La invención incluye evaluar a un paciente (por ejemplo, un paciente de diabetes) que incluye medir un cambio en el tiempo en concentración de galectina-3 en un fluido corporal (por ejemplo, sangre, suero o plasma) del paciente que se está tratando con una tiazolidinodiona (por ejemplo, rosiglitazona) y comparar el cambio medido con cambios en la concentración de galectina-3 observados en otros pacientes tratados con tiazolidinodiona para los que el estado cardíaco congestivo es conocido o es determinable. El resultado de la comparación se usa para evaluar si el cambio medido en la concentración de galectina-3 es indicativo de un riesgo cardíaco congestivo aumentado en el paciente. El método puede incluir comparar una concentración de galectina-3 durante el curso del tratamiento con la tiazolidinodiona con una concentración de galectina-3 más temprana durante el curso del tratamiento. El método también puede incluir comparar niveles de galectina-3 medidos en diversos momentos durante el curso del tratamiento para desarrollar una historia del tratamiento de concentraciones de galectina-3.

La invención también incluye evaluar al paciente detectando la presencia o ausencia de una concentración de galectina-3 aumentada en un fluido corporal (por ejemplo, sangre, suero o plasma) de un paciente que se esté tratando con una tiazolidinodiona (por ejemplo, rosiglitazona) . La presencia de una concentración de galectina-3 aumentada en el tiempo es indicativa de un riesgo cardíaco congestivo aumentado en el paciente. El método puede incluir comparar una concentración de galectina-3 durante el curso del tratamiento con la tiazolidinodiona con una concentración de galectina-3 más temprana durante el curso del tratamiento. El método también puede incluir comparar niveles de galectina-3 en diversos momentos durante el curso del tratamiento para desarrollar una historia del tratamiento de concentraciones de galectina-3.

Los resultados de la valoración del riesgo se pueden usar para informe de decisiones futuras que impliquen el tratamiento del paciente. Por ejemplo, si un paciente parece tener un riesgo cardíaco congestivo aumentado, basado en la concentración de galectina-3 del paciente o un cambio en la concentración de galectina-3 del paciente,... [Seguir leyendo]

1. Un método para evaluar riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en un paciente al que se está administrando una tiazolidinodiona, comprendiendo el método:

detectar la presencia o ausencia de una concentración aumentada de galectina-3 en una muestra de fluido corporal de un paciente que se está tratando con una tiazolidinodiona, en el que la presencia de una concentración aumentada de galectina-3 con el tiempo es indicativa de un riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva aumentada en el paciente.

2. Un método según la reivindicación 1, que comprende comparar una concentración de galectina-3 durante el curso de tratamiento con la tiazolidinodiona con una concentración de galectina-3 más temprana durante el curso del tratamiento.

3. El método según la reivindicación 2, que comprende comparar concentraciones de galectina-3 en diversos momentos durante el curso del tratamiento con la tiazolidinodiona, para permitir de ese modo el desarrollo de una historia de dichas concentraciones.

4. Un método para evaluar un candidato para el tratamiento con una tiazolidinodiona, comprendiendo el método:

medir una concentración de galectina-3 en una muestra de fluido corporal de un paciente con una afección tratable con una tiazolidinodiona; comparar la concentración de galectina-3 medida con una concentración de galectina-3 de referencia, en la que la concentración de galectina-3 de referencia procede de concentraciones de galectina-3 en otros pacientes con la afección y es indicativo de riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes con la afección y recomendar que se restrinja o interrumpa esa administración de la tiazolidinodiona si la concentración medida de galectina-3 excede la concentración de galectina-3 de referencia.

5. El método según la reivindicación 4, en el que el método comprende rechazar la administración de la tiazolidinodiona si la concentración medida de galectina-3 excede la concentración de galectina-3 de referencia.

6. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la tiazolidinodiona es rosiglitazona.

7. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la muestra de fluido corporal comprende sangre, suero o plasma.

8. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el paciente es un paciente de diabetes.

9. Un método para evaluar riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en un paciente al que se está administrando un agonista de receptor # activador de proliferador de peroxisoma, comprendiendo el método:

detectar la presencia o ausencia de una concentración aumentada de galectina-3 en una muestra de fluido corporal de un paciente que se está tratando con un agonista de receptor # activador de proliferador de peroxisoma, en el que la presencia de una concentración aumentada de galectina-3 con el tiempo es indicativa de un riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva aumentada en el paciente.

10. Un método según la reivindicación 9, que comprende comparar una concentración de galectina-3 durante el curso de tratamiento con el agonista de receptor # activador de proliferador de peroxisoma, con una concentración de galectina-3 más temprana durante el curso del tratamiento.

11. El método según la reivindicación 10, que comprende comparar concentraciones de galectina-3 en diversos momentos durante el curso de tratamiento con el agonista de receptor # activador de proliferador de peroxisoma, para permitir de ese modo del desarrollo de una historia de dichas concentraciones.

12. Un método según la reivindicación 9, en el que el agonista de receptor # activador de proliferador de peroxisoma, es una tiazolidinodiona.

13. Un método según la reivindicación 12, en el que la tiazolidinodiona es rosiglitazona.

14. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que la muestra de fluido corporal comprende sangre, suero o plasma.

15. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en el que el paciente es un paciente de diabetes.