Un polipéptido aislado seleccionado del grupo que consiste de un polipéptido que consiste en la sec.

con núm. de ident.: 2, la sec. con núm. de ident.: 6 o un fragmento de la sec. con núm. de ident.: 2 o la sec. con núm. de ident.: 6, en donde dicho fragmento es capaz de inducir una respuesta inmune humoral o celular en un mamífero y comprende un epítopo seleccionado de; PAASNLSSSVLAN (AA101-113 de la sec. con núm. de ident.: 2), VLSPSAPAGVG (AA 117-127 de la sec. con núm. de ident.: 2), LAAAAAPATEAPQ (AA 153-165 de la sec. con núm. de ident.: 2), KGPDPEPTQPGA (AA 174-185 de la sec. con núm. de ident.: 2) y DFKMDEGNFK (AA 216-225 de la sec. con núm. de ident.: 2), y para el uso en el tratamiento o prevención del carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC).

Vacuna contra el cáncer.

Campo de la invención

La invención se refiere generalmente al campo del diagnóstico, pronóstico, tratamiento y prevención del carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) .En particular, los aspectos de la invención se dirigen a métodos de diagnóstico, tratamiento y prevención de los cánceres de pulmón de células pequeñas. En la presente invención se proporcionan métodos para usar un ácido nucleico y/o una proteína, que se expresan diferencialmente en las células tumorales del SCLC, y anticuerpos inmunoespecíficos para la proteína, para tratar, diagnosticar y/o prevenir dichos cánceres.

Antecedentes de la invención

El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de los tejidos adyacentes por estas células anormales, y la diseminación, linfática o transmitida por la sangre, de las células malignas a ganglios linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis) . Los datos clínicos y estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que comienza con cambios preneoplásicos menores, que pueden progresar a neoplasia bajo ciertas condiciones.

El crecimiento anormal de las células premalignas se ilustra mediante hiperplasia, metaplasia, o más particularmente, displasia (para revisión de tales afecciones del crecimiento anormal, ver Robbins & Angell, 1976, Basic Pathology, 2ª ed., WB Saunders Co., Philadelphia , pág. 68-79) . La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y desarrollar una capacidad creciente para el crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente bajo condiciones en que las células neoplásicas escapan de la vigilancia inmune del huésped (Roitt, I., Brostoff, J. y Kale, D., 1993, Immunology, 3ª ed., Mosby, St. Louis, págs. 17.1-17.12) . La epidemiología del cáncer en los Estados Unidos se estima en más de 1, 300, 000 nuevos casos y más de 550, 000 muertes (Jemal y otros, 2003, CA Cancer J. Clin., 53, 5-26) estimadas para 2003. El cáncer de pulmón es uno de los cánceres más comunes con un estimado de 172, 000 nuevos casos proyectados para 2003 y 157, 000 muertes en los Estados Unidos (Jemal y otros, 2003, CA Cancer J. Clin., 53, 5-26) . Los carcinomas pulmonares típicamente se clasifican como carcinomas de pulmón de células pequeñas (SCLC) o carcinomas de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) . El SCLC comprende aproximadamente 20% de todos los cánceres de pulmón con el NSCLC que comprende el resto de aproximadamente 80%. El NSCLC se divide adicionalmente en adenocarcinoma (AC) (aproximadamente 30-35% de todos los casos) , el carcinoma de células escamosas (SCC) (aproximadamente 30% de todos los casos) y el carcinoma de células grandes (LCC) (aproximadamente 10% de todos los casos) . Los subtipos adicionales del NSCLC, no tan claramente definidos en la literatura, incluyen el carcinoma de células adenoescamosas (ASCC) , y el carcinoma broncoalveolar (BAC) .

El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer en el mundo, y más específicamente el NSCLC representa aproximadamente 80% de todos los casos de enfermedad (Cancer Facts and Figures, 2002, American Cancer Society, Atlanta, pág. 11.) . Hay cuatro tipos principales de NSCLC, que incluyen el adenocarcinoma, el carcinoma de células escamosas, el carcinoma broncoalveolar, y el carcinoma de células grandes. El adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas son los tipos más comunes de NSCLC basados en la morfología celular (Travis y otros, 1996, Lung Cancer Principles and Practice, Lippincott-Raven, Nueva York, págs. 361-395) . Los adenocarcinomas se caracterizan por una localización más periférica en el pulmón y a menudo tienen una mutación en el oncogén K-ras (Gazdar y otros, 1994, Anticancer Res. 14:261-267) . Los carcinomas de células escamosas están localizados típicamente más céntricos y con frecuencia portan mutaciones del gen p53 (Niklinska y otros, 2001, Folia Histochem. Cytobiol. 39:147-148) .

El carcinoma de pulmón es el asesino número uno entre los pacientes con cáncer, para los que no existe un tratamiento adecuado, lo que corresponde a aproximadamente un quinto de todas las muertes por cáncer en Europa (IARC) . La creciente carga sobre la población está probablemente mejor ilustrada a partir de los estudios recientes en los Estados Unidos, que muestran que entre 1960 y 1990, las muertes por cáncer de pulmón entre las mujeres aumentaron más de 400% en el período para superar las muertes por cáncer de mama.

En la actualidad no existen protocolos de tratamiento adecuados para los diferentes tipos de cáncer de pulmón. Con la terapia convencional, la supervivencia media para el subtipo del SCLC es de 15 meses para la enfermedad en estadio limitado y 9 meses para la enfermedad en estadio extenso, mientras que la supervivencia a largo plazo es muy baja.

Los principales obstáculos para el éxito del tratamiento y la erradicación del cáncer de pulmón son el diagnóstico tardío, el comportamiento altamente metastásico, la resistencia a la quimioterapia y la imposibilidad de eliminar quirúrgicamente todas las células cancerosas. En principio, las vacunas contra el cáncer son un enfoque más prometedor para el tratamiento del cáncer en general y el cáncer de pulmón en particular. Los principales obstáculos en el desarrollo de una vacuna eficaz son la carencia de antígenos específicos del cáncer a los que dirigirse y la carencia de herramientas para evaluar la inmunoterapia basada en estos objetivos. Un problema adicional es la heterogeneidad del cáncer de pulmón anteriormente citada.

A diferencia de muchos otros tipos de cáncer, el tratamiento del cáncer de pulmón no ha resultado en mejoras significativas en las tasas de supervivencia durante las últimas décadas, que han mostrado una supervivencia total a 5 años de sólo 14% (Haura EB.2001, Cancer Control; 8: 326-336 (www.medscape.com/viewarticle/409059) \; Crawford J. (www.medscape.com/viewarticle/429347_1) .

Hasta la fecha, la decisión sobre los protocolos de tratamiento está guiada especialmente por la subdivisión en SCLC y NSCLC. A diferencia de los otros tipos de cáncer de pulmón, el SCLC es sensible a la quimioterapia. En aproximadamente el 75% de los casos de SCLC se puede notar una respuesta inicial a la quimioterapia, con una respuesta clínica completa en aproximadamente 35% de todos los casos (Johnson DH, y otros, 1987; Am J Med Sci 293:. 377-389) . Desafortunadamente, sin embargo, en la mayoría de los casos se presenta una recaída, que resulta en una tasa de supervivencia a los tres años de sólo 5-10%, y una tasa de supervivencia a los cinco años de aproximadamente 1% (Minna JD, y otros, 1985, Cancer of the lung. In: Cancer. Principles and practice of oncology 2ª edición) ; Dentro del SCLC se puede hacer una subdivisión clínicamente relevante entre el SCLC clásico y la variante. La variante de tipo del SCLC parece ser aún menos sensible a la quimioterapia y la radioterapia. Como resultado, el tiempo de supervivencia medio de los pacientes que sufren del SCLC de tipo variante es significativamente más corto que el de aquellos con un tipo clásico del SCLC (Radice PA, y otros 1982, Cancer; 50: 2894-2902) . Además para los pacientes con un SCLC combinado se observa un peor pronóstico que para los pacientes con el SCLC clásico (Hirsch FR y otros, 1983, Cancer; 52: 2144-2150) . Aproximadamente 75% a 80% de los casos son de la histología NSCLC, y la mayoría de los pacientes se presentan ya sea con enfermedad localmente avanzada (etapa III) o enfermedad metastásica (etapa IV) . Es importante que los pacientes sometidos a la resección quirúrgica curativa para la enfermedad localizada visible tengan tasas de supervivencia que se encuentran en el intervalo entre 50% y 80%, lo que implica la necesidad de un mejor tratamiento sistémico para curar la enfermedad micrometastásica oculta. En el NSCLC el tratamiento con quimioterapia es en general insatisfactorio (Minna JD, y otros 1985, Cancer of the lung. In: Cancer.Principles and practice of oncology, 2ª ed) . Por lo tanto, con la excepción de las tasas de curación altas para el tratamiento quirúrgico de la enfermedad claramente localizada, el pronóstico para los pacientes con NSCLC es desalentador (Mulshine JL, y otros 1986., J Clin Oncol; 4: 1704-1715) . En un pequeño subgrupo de pacientes se puede observar, sin embargo, una respuesta a la quimioterapia. En parte, estos casos podrían representar el NSCLC en los que se pueden encontrar componentes del SCLC ya que tal composición heterogénea... [Seguir leyendo]

1. Un polipéptido aislado seleccionado del grupo que consiste de un polipéptido que consiste en la sec. con núm. de ident.: 2, la sec. con núm. de ident.: 6 o un fragmento de la sec. con núm. de ident.: 2 o la sec. con núm. de ident.: 6, en donde dicho fragmento es capaz de inducir una respuesta inmune humoral o celular en un mamífero y comprende un epítopo seleccionado de; PAASNLSSSVLAN (AA101-113 de la sec. con núm. de ident.: 2) , VLSPSAPAGVG (A.

11. 127 de la sec. con núm. de ident.: 2) , LAAAAAPATEAPQ (A.

15. 165 de la sec. con núm. de ident.: 2) , KGPDPEPTQPGA (A.

17. 185 de la sec. con núm. de ident.: 2) y DFKMDEGNFK (A.

21. 225 de la sec. con núm. de ident.: 2) , y para el uso en el tratamiento o prevención del carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) .

2. Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica una proteína aislada como se reivindica en la reivindicación 1 y que consiste en la sec. con núm. de ident.: 1 o la sec. con núm. de ident.. 5 para el uso en el tratamiento o prevención del carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) .

3. Un vector que comprende una molécula de ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 2 para el uso en el tratamiento o prevención del carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) .

4. Una célula huésped aislada que comprende, una molécula de ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 2, o un vector como se reivindica en la reivindicación 3 para el uso en el tratamiento o prevención del carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) .

5. Un anticuerpo que es inmunoespecífico para un polipéptido cualquiera de la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento o prevención del carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) .

6. Una vacuna que contiene, una proteína como se reivindica en la reivindicación 1, o una molécula de ácido nucleico como se reivindica en la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento o prevención del carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) .

7. Un método in vitro para diagnosticar el carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) en un sujeto que comprende detectar o medir un producto del gen de la molécula de adhesión celular neuronal (NCAM) -180 en una muestra derivada a partir de dicho sujeto, en donde el producto del gen de NCAM-180 es:

(a) un ARN correspondiente a la sec. con núm. de ident.: 1, o un ácido nucleico derivado de este;

(b) un ARN correspondiente a la sec. con núm. de ident.: 3, o un ácido nucleico derivado de este;

(c) una proteína que comprende la sec. con núm. de ident.: 2 ó 4; en que los niveles elevados del producto del gen NCAM-180 en comparación con una muestra no cancerosa o un valor estándar predeterminado para una muestra no cancerosa, indican una presencia de carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) en el sujeto.

8. El método de la reivindicación 7, en donde el producto del gen NCAM-180 es una proteína que tiene la sec. con núm. de ident.: 2 o la sec. con núm. de ident.: 6.

9. El método de la reivindicación 7, en donde un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a la sec. con núm. de ident.: 2, la sec. con núm. de ident.: 4, la sec. con núm. de ident.: 6 o a un fragmento de la sec. con núm. de ident.: 2 o de la sec. con núm. de ident.: 6, en donde dicho fragmento comprende de 5 a 30 aminoácidos, más en particular a partir de 9 a 15 aminoácidos de una cualquiera de las sec. con núms. de ident.. 2, 4 ó 6; se usa para detectar o medir el producto del gen NCAM-180.

10. Una composición farmacéutica que comprende un producto del gen NCAM-180 purificado en una cantidad eficaz para provocar una respuesta inmune, en donde dicho producto del gen es:

(i) un polipéptido aislado según la reivindicación 1, o

(ii) molécula de ácido nucleico aislada según la reivindicación 2, para usar en el tratamiento o prevención del carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) .