Uso de ácido 2(R,S)-D-ribo-(1',2',3',4'-tetrahidroxibutil)tiazolidin-4(R)-carboxílico (RibCys) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento eficaz para el mantenimiento,

restauración o aumento tanto de los niveles de ATP como de los niveles de glutatión para tratar la hipoxia en un mamífero amenazado o aquejado de un estado hipóxico.

Uso de ribosa-cisteína para tratar la hipoxia mejorando el aporte de glutatión y los niveles de ATP en células.

Antecedentes de la invención

Los mecanismos protectores de las células de mamífero frente a factores estresantes exógenos y endógenos que generan radicales libres dañinos, emplean la coenzima antioxidante glutatión (GSH) . El GSH es importante en el mantenimiento de la integridad estructural de las membranas celulares y de los orgánulos y en la síntesis de microtúbulos y macromoléculas. Véase, C.D. Klassen y col. Fundamental and Applied Toxicology, 5, 806 (1985) . Se ha observado que la estimulación de la síntesis de GSH en las células epiteliales renales de rata y en las células estomacales, protege a las células de los efectos tóxicos de la ciclofosfamida y la serotonina, respectivamente. A la inversa, se ha observado que la inhibición de la síntesis de glutatión y el agotamiento del glutatión tienen los efectos siguientes: (a) disminución de la viabilidad celular, (b) aumento de la sensibilidad de las células frente a los efectos de la radiación, (c) aumento de la sensibilidad de las células tumorales frente a la citolisis con peróxido, (d) disminución de la síntesis de prostaglandina E y leucotrieno C y (e) destrucción selectiva de tripanosomas en ratones.

La biosíntesis de glutatión (GSH) implica dos reacciones secuenciales que utilizan ATP y que están catalizadas por las enzimas γ-glutamilcisteína sintetasa y glutatión sintetasa (GSH-sintetasa) que emplean los tres aminoácidos precursores, ácido L-glutámico, L-cisteína y glicina, tal y como se muestra en la Fig. 1.

Todos los reactivos a nivel de sustrato se encuentran en concentraciones próximas a la saturación enzimática in vivo, con la excepción de L-cisteína, cuya concentración celular es excesivamente baja. Por lo tanto, la primera reacción en la que es necesaria la L-cisteína, es decir, la síntesis de γ-L-glutamil-L-cisteína, es la etapa limitante de la biosíntesis de glutatión. Por ello, la disponibilidad de L-cisteína intracelular es un factor decisivo en la biosíntesis total de GSH, con suficientes reservas de ATP.

En la síntesis de ATP a través de la vía de recuperación de nucleótidos, los precursores de nucleótidos que pueden estar presentes en el tejido se convierten en AMP y posteriormente se fosforilan a ATP. La adenosina se fosforila directamente a AMP, mientras que la xantina y la inosina primero se ribosilan con la 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) y después se convierten en AMP.

La ribosa se encuentra en la dieta normal solo en cantidades muy bajas, y se sintetiza en el cuerpo a través de la ruta de la pentosa fosfato. En la ruta sintética de novo, la ribosa se fosforila a PRPP, y se condensa con adenina para formar el compuesto intermedio monofosfato de adenosina (AMP) . El AMP se fosforila adicionalmente a través de enlaces de alta energía para formar difosfato de adenosina (ADP) y ATP.

Durante el consumo de energía, el ATP pierde un enlace de alta energía para formar ADP, que se puede hidrolizar a AMP. El AMP y sus metabolitos adenina, inosina e hipoxantina pueden difundir libremente desde la célula muscular y pueden no estar disponibles para la síntesis de nuevo de ATP a través de la ruta de recuperación.

La disponibilidad de PRPP parece controlar la actividad tanto de la ruta de recuperación como de la ruta de novo, así como la conversión directa de adenina en ATP. La producción de PRPP a partir de la glucosa a través de la ruta de la pentosa fosfato, parece estar limitada por la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) . La glucosa a través de enzimas tales como G6PDH, se convierte en ribosa-5-fosfato y posteriormente se fosforila a PRPP, lo que aumenta las rutas de novo y de recuperación, así como la utilización de adenina.

Muchos estados producen hipoxia. Tales estados incluyen la isquemia aguda o crónica cuando el flujo de sangre al tejido se reduce debido a una enfermedad de las arterias coronarias o enfermedad vascular periférica en donde la arteria está parcialmente bloqueada por placas ateroscleróticas. En el documento de patente de EE.UU. 4.719.201, se describe que cuando el ATP se hidroliza a AMP en el músculo cardíaco durante la isquemia, el AMP se metaboliza adicionalmente a adenosina, inosina e hipoxantina, que se pierden de la célula después de la reperfusión. En ausencia de AMP, la refosforilación a ADP y a ATP no puede tener lugar. Dado que los precursores se eliminaron de la célula por lavado, la vía de recuperación de los nucleótidos no está disponible para reponer los niveles de ATP. Se ha descrito que cuando la ribosa se administra mediante perfusión intravenosa en un corazón que se está recuperando de isquemia, se mejora la recuperación de los niveles de ATP.

Una incidencia temporal de la hipoxia tiene lugar en individuos sometidos a intervenciones de anestesia y/o quirúrgicas en las que se interrumpe temporalmente el flujo de sangre a un tejido. La enfermedad vascular periférica se puede mimetizar en claudicación intermitente, en donde un espasmo arterial temporal provoca síntomas similares. Por último, las personas que practican un ejercicio físico intenso o se encuentran en altitudes elevadas, pueden volverse hipóxicas. El documento de Patente de EE.UU. 6.218.366 describe que la tolerancia a la hipoxia se puede aumentar mediante la administración de ribosa antes del evento hipóxico.

La hipoxia o la isquemia también pueden agotar el GSH. Por ejemplo, un ejercicio aeróbico vigoroso también pueden agotar los antioxidantes de los músculos esqueléticos, y a veces también de los otros órganos. El ejercicio aumenta la carga oxidativa del organismo al pedir a los tejidos que generen más energía. Producir más ATP requiere el uso

de más oxígeno, y esto a su vez produce una mayor producción de radicales libres de oxígeno. Estudios en humanos y en animales indican que el GSH se agota por el ejercicio, y que para el deportista habitual, el complemento con precursores de GSH puede ser eficaz para mantener los niveles de rendimiento. Véase L.L. Ji, Free Rad. Biol. Med., 18, 1079 (1995) .

La lesión tisular, como por quemaduras, isquemia-reperfusión, cirugía, choque séptico o traumatismo también pueden agotar el GSH tisular. Véase, por ejemplo, K. Yagi, Lipid Peroxides in Biology and Medicine, Academic Press, Nueva York (1982) , páginas 223-242; A. Blaustein y col., Circulation, 80, 1449 (1989) . H.B. Demopoulos, Pathology of Oxygen, A.P. Autor, compilador, Academic Press, Nueva York (1982) en las páginas 127-128; J. Vina y col., Brit. J. Nutr., 68, 421 (1992) ; C.D. Spies y col., Crit. Care Med., 22, 1738 (1994) ; B.M. Lomaestro y col., Annals. Pharmacother., 29, 1263 (1995) y P.M. Kidd, Alt. Med. Res., 2, 155 (1992) .

Se ha planteado la hipótesis de que el aporte de L-cisteína a células de mamífero puede incrementar los niveles de GSH mediante el suministro de este precursor bioquímico de GSH a la célula. Sin embargo, la cisteína misma es neurotóxica cuando se administra a mamíferos, y se degrada rápidamente. En estudios previos, se ha mostrado que N-acetil-L-cisteína, L-2-oxotiazolidin-4-carboxilato, así como 2 (R, S) -n-propil-, 2 (R, S) -n-pentil-y 2 (R, S) -metiltiazolidin-4R-carboxilato pueden proteger a los ratones de dosificaciones hepatotóxicas de paracetamol. Véase, H.T. Nagasawa y col., J. Med. Chem., 27, 591 (1984) y A. Meister y col., documento de Patente de EE.UU. 4.335.210. L2-oxotiazolidin-4-carboxilato se convierte en L-cisteína a través de la enzima 5-oxo-L-prolinasa. Como se representa en la Fig. 2, los compuestos de fórmula 1, por ejemplo, en donde R=CH3, actúan como formas de profármaco de Lcisteína (2) , liberando este aminoácido sulfhidrilo mediante apertura del anillo e hidrólisis no enzimática. Sin embargo, la disociación para obtener L-cisteína, libera necesariamente una cantidad equimolar del aldehído (3) , RCHO. En los profármacos en los que R es un residuo aromático o un residuo de alquilo, el potencial de efectos tóxicos está presente.

El documento de Patente de EE.UU. 4.868.114 describe un método que comprende la estimulación de la biosíntesis de glutatión en células de mamíferos, poniendo en contacto las células con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) :

en la que R es un (CHOH) nCH2OH y en donde n es 1-5. El compuesto en el que n es 3 es ácido 2 (R, S) -D-ribo (1', 2', 3', 4'-tetrahidroxibutil) tiazolidon-4 (R) -carboxílico (Ribosa-Cisteína,... [Seguir leyendo]

1. Uso de ácido 2 (R, S) -D-ribo- (1', 2', 3', 4'-tetrahidroxibutil) tiazolidin-4 (R) -carboxílico (RibCys) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento eficaz para el mantenimiento, restauración o aumento tanto de los niveles de ATP como de los niveles de glutatión para tratar la hipoxia en un mamífero amenazado o aquejado de un estado hipóxico.

2. Ácido 2 (R, S) -D-ribo- (1', 2', 3', 4'-tetrahidroxibutil) tiazolidin-4 (R) -carboxílico (RibCys) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento para el mantenimiento, restauración o aumento tanto de los niveles de ATP como de los niveles de glutatión para tratar la hipoxia en un mamífero amenazado o aquejado de un estado hipóxico.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la hipoxia es debida a una lesión isquémica.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la lesión isquémica se produce durante una cirugía cardiaca, trasplante de órganos, angioplastia o colocación de una endoprótesis vascular.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la lesión isquémica es debida a una enfermedad vascular, cardiomiopatía, aturdimiento miocárdico, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, taquicardia o isquemia-reperfusión.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la hipoxia es debida a anestesia, úlceras por presión, septicemia, ictus, intervención quirúrgica, quemadura, disfunción pulmonar o enfermedad crónica.

7. Uso de una cantidad de ácido 2 (R, S) -D-ribo- (1', 2', 3', 4'-tetrahidroxibutil) tiazolidin-4 (R) -carboxílico (RibCys) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento eficaz para el mantenimiento, restauración o aumento tanto de los niveles de ATP como de los niveles de glutatión (GSH) en un tejido de un mamífero aquejado de hipoxia.

8. Ácido 2 (R, S) -D-ribo- (1', 2', 3', 4'-tetrahidroxibutil) tiazolidin-4 (R) -carboxílico (RibCys) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento para el mantenimiento, restauración o aumento tanto de los niveles de ATP como de los niveles de glutatión (GSH) en un tejido de un mamífero aquejado de hipoxia.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el mamífero es un ser humano.

10. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 7 o 9, o la RibCys para uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en donde la RibCys se administra oralmente.

11. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 7 o 9, o la RibCys para uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en donde la RibCys se administra parenteralmente.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la RibCys se administra por vía intravenosa o intraperitoneal.

13. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 7 o 9, o la RibCys para uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en donde el mamífero estaba, está o estará sometido a una lesión isquémica.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el tejido es tejido cardiovascular.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el tejido es tejido miocárdico.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha lesión isquémica se produce durante una cirugía cardiaca, trasplante de órgano, angioplastia o colocación de una endoprótesis vascular.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la solución de RibCys se infunde directamente en una cámara del corazón o se infunde por vía intravenosa.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la isquemia es debida a enfermedad cardiovascular, cardiopatía, aturdimiento miocárdico, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, taquicardia o isquemia-reperfusión.

19. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 7 o 9, o la RibCys para uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en donde la hipoxia es debida a anestesia, úlceras por presión, septicemia, ictus, intervención quirúrgica, quemadura, disfunción pulmonar o enfermedad crónica.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde las úlceras por presión son úlceras por decúbito.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la enfermedad crónica es debida a una infección vírica.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la infección vírica se debe a HCMV, VIH o VEB.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la enfermedad crónica es debida a una infección bacteriana.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la enfermedad crónica es cáncer.

25. Uso de ácido 2 (R, S) -D-ribo- (1', 2', 3', 4'-tetrahidroxibutil) tiazolidin-4 (R) -carboxílico (RibCys) para preparar un medicamento en una cantidad eficaz para incrementar la tolerancia de un mamífero a la hipoxia de modo que la ribosa y la cisteína se incrementan en el tejido del mamífero durante el evento hipóxico.

26. Ácido 2 (R, S) -D-ribo- (1', 2', 3', 4'-tetrahidroxibutil) tiazolidin-4 (R) -carboxílico (RibCys) para uso como un medicamento para incrementar la tolerancia de un mamífero a la hipoxia de modo que la ribosa y la cisteína se incrementan en un tejido de un mamífero durante el evento hipóxico.

27. Uso de acuerdo con la reivindicación 25, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el mamífero es un ser humano.

28. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 7, 9, 25 o 27, o la RibCys para uso de acuerdo con las reivindicaciones 8, 9, 26 o 27, en donde la RibCys se administra en una dosificación de aproximadamente 10 a 150 gramos.

29. Uso de acuerdo con la reivindicación 25, o la RibCys para uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la RibCys o una sal de la misma se administra al menos cinco minutos antes de que tenga lugar el evento hipóxico.

30. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 7, 9, 25 o 27, o la RibCys para uso de acuerdo con las reivindicaciones 8, 9, 26 o 27, en donde la RibCys o una sal de la misma se administra en un vehículo líquido que comprende una cantidad de ribosa libre eficaz para inhibir in vitro la disociación de RibCys antes de la administración.