Uso de un inhibidor de esteroide-sulfatasa, así como sales farmacéuticamente aceptables o un derivado farmacéuticamente activo del mismo,

para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o condición asociada con contracciones uterinas prematuras.

Uso de inhibidores de esteroide-sulfatasa para el tratamiento del parto antes de término

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a un uso de un inhibidor de esteroide-sulfatasa en la fabricación de un medicamento para prevención o inhibición de las contracciones uterinas prematuras. La presente invención se refiere adicionalmente a un método para prevención o tratamiento de las contracciones uterinas prematuras. Específicamente, la presente invención se refiere a inhibidores sulfamato de esteroide-sulfatasa útiles para la preparación de una formulación farmacéutica para prevención o tratamiento del parto antes de término.

Antecedentes de la Invención

El parto antes de término es un problema de salud importante (Slatter y et al., Lancet, 2002, 360 (9344) , 1489-97) . Aunque el parto antes de término puede causarse deliberadamente con el fin de preservar a la madre o al bebé, hasta 50% de partos antes de término son resultado de parto idiopático antes de término, que puede estar precedido o no por rotura espontánea de la membrana (Barros et al., 2006, Obstet. Gynecol., 107 (-5) : 1035-41) . Dado que el parto antes de término es la causa principal de muerte perinatal, y que los costes asociados con la atención de los niños pequeños nacidos antes de término son inmensos (estimados en los Estados Unidos en 26.200 millones de dólares en total o más de 50.000 dólares por niño nacido antes de término) (Medicine Io., 2007, Institute of Medicina, 398-429) .

La fisiología del parto humano implica "maduración" del cérvix uterino (el proceso por el cual éste cambia desde una estructura firme rígida que es capaz de retener el bebé en el útero, a una estructura blanda más flexible que puede ser abierta pasivamente por las contracciones del miometrio) y la iniciación de contracciones miometriales. Una vez que el cérvix se ha abierto por las contracciones miometriales, el feto es expulsado por contracciones miometriales ayudadas por el esfuerzo de la madre. El parto antes de término parece implicar un proceso similar, por lo que las estrategias terapéuticas para prevenir el parto antes de término se han enfocado en la prevención de la iniciación de las contracciones miometriales (v.g. terapia profiláctica con progesterona) , inhibición de las contracciones miometriales después que las mismas se han hecho clínicamente aparentes (tocólisis) , prevención de la apertura cervical prematura (utilizando usualmente una sutura: cerclaje cervical) o estrategias para prevenir las secuelas adversas asociadas con la rotura de la membrana fetal (terapia con antibióticos) . Aunque estos tratamientos aportan cierta ayuda a la reducción del riesgo de parto antes de término, no se ha demostrado concluyentemente que ninguno de ellos mejore la mortalidad o morbilidad perinatal. De hecho, la "terapia" más eficaz disponible actualmente para el tratamiento del parto antes de término es la administración de glucocorticoides a fin de mejorar la maduración de los pulmones del feto antes del nacimiento: aunque esto no tiene efecto alguno sobre la probabilidad del parto antes de término, reduce la mortalidad perinatal, el síndrome de dificultad respiratoria y la hemorragia intraventricular, con ratios de probabilidad típicas de 0, 45-0, 6 en los bebés tratados in utero comparados con los no tratados.

En muchos animales, tales como ovejas y cabras, el momento del parto está regulado por el eje hipofisario-adrenal del feto. Los niveles crecientes de glucocorticoides, producidos por la glándula adrenal del feto en respuesta a la ACTH fetal creciente, causan un aumento en la ratio estrógeno/progesterona que conduce directamente a la estimulación de factores (tales como la prostaglandina F2a) que causan contracciones uterinas y como consecuencia el parto. El papel crucial de la glándula adrenal en estos animales ha sido demostrado por estudios que muestran que inyecciones fetales de ACTH inducen el parto, y que la hipofisectomía o adrenalectomía fetal retardan el parto indefinidamente.

El control del parto humano está menos claro. Las teorías actuales sugieren que la iniciación del parto es el resultado de una "cascada" de parto en la cual los factores que mantienen la quietud uterina (tales como progesterona, prostaciclina, óxido nítrico y relaxina) se eliminan, y aquéllos que promueven las contracciones uterinas (tales como estrógenos, prostaglandinas, oxitocina y conexina 43, la proteína principal de las uniones de la abertura miometrial) se incrementan (Norwitz et al., 1999, The New England Journal of Medicina, 341, 660-666) . Aunque la glándula adrenal del feto parece importante en el parto humano, su papel como orquestador clave está menos claro, dado que el parto puede ocurrir de modo relativamente normal cuando la glándula hipófisis fetal está ausente (anencefalia) o las glándulas adrenales del feto son hipoplásticas. Adicionalmente, no se ha demostrado consistentemente en el parto humano un aumento en los niveles estrógeno/progesterona en el suero.

El parto antes de término puede surgir por la iniciación prematura de procesos fisiológicos normales, pero puede ser desencadenado también por infección y/o inflamación intrauterinas.

La esteroide-sulfatasa o esteril-sulfatasa (STS) es una enzima microsómica que cataliza la hidrólisis de los sulfatos de aril- y alquil-esteroides (Reed et al., 2005, Endocr. Rev., 26 (2) , 171-202) que tiene un papel esencial en la regulación de la formación de esteroides biológicamente activos. La misma es particularmente crucial para la producción local de estrógenos y andrógenos activos por la conversión de sus precursores sistémicos circulantes sulfatados, a saber sulfato de estrona (E1S) y sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) , respectivamente. Tanto la estrona como la deshidroepiandrosterona pueden convertirse en esteroides con propiedades estrogénicas (es decir, estradiol y androstenodiol) .

La STS ha sido clonada, expresada (Stein et al., 1987, J. Biol. Chem., 264:13865-13872; Yen et al., 1987, Cell, 49:443-454) y le ha sido asignado el número de enzima EC 3.1.6.2. La STS ha sido identificada como implicada en cierto número de condiciones de enfermedad. Se ha encontrado que una deficiencia total en STS produce ictiosis. De acuerdo con algunos investigadores, la deficiencia en STS está bastante extendida en Japón. Sakura et al., (Sakura et al., 1997, J. Inherit. Metab. Dis., 20 (6) : 807-10) han informado también que las enfermedades alérgicas tales como el asma bronquial, la rinitis alérgica, o la dermatitis atópica -pueden estar asociadas con una eficiencia en esteroide-sulfatasa. Además de estados de enfermedad que pueden estar desencadenados por una falta total de actividad de STS, un nivel incrementado de actividad de STS puede desarrollar también condiciones de enfermedad. A modo de ejemplo, existe evidencia clara que respalda un papel de la STS en el crecimiento y la metástasis del cáncer de mama. Por esta razón, se están desarrollando actualmente inhibidores de STS (STS-I) para el tratamiento del cáncer de mama, endometrio y próstata y para el tratamiento de enfermedades de la piel dependientes de andrógenos tales como el acné, la alopecia y el hirsutismo. Varias clases de quimiotipos de STS-I que se han desarrollado se revisan en Horvath et al., 2005, Expert Opin. Ther. Patents, 15 (11) , 1541-1553.

Debido a la grave amenaza para el embrión y los costes considerables asociados con la atención a los niños nacidos antes de término, sería sumamente deseable desarrollar nuevos agentes activos que prevengan el parto antes de término. Esta necesidad se amplifica adicionalmente por datos recientes que sugieren un aumento en las tasas de parto antes de término en los países más desarrollados hasta 8-12% (LanghrdT-Roos et al., 2006, Bmj. 332- (7547) , 937-9) .

Sumario de la Invención

La presente invención está dirigida hacia inhibidores de la esteroide-sulfatasa útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos de contracción uterina prematura tales como el parto antes de término. Particularmente, la invención se refiere a inhibidores sulfamato de la esteroide-sulfatasa útiles en la inhibición y/o reducción de las contracciones uterinas prematuras.

Un primer aspecto de la invención proporciona un uso de un inhibidor de la esteroide-sulfatasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente activo del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos de contracción uterina prematura.

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1. Uso de un inhibidor de esteroide-sulfatasa, así como sales farmacéuticamente aceptables o un derivado farmacéuticamente activo del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o condición asociada con contracciones uterinas prematuras.

2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de esteroide-sulfatasa es un sulfamato.

3. Un uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el inhibidor de esteroide-sulfatasa es un sulfamato de Fórmula (I) :

(I)

en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, alquil C1-C6 arilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6 heteroarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6 cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquil C1-C6 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-C8 alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y heterocicloalquil-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o R1 y R2 forman juntos un grupo alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R3 es un grupo seleccionado de un grupo de Fórmulas (II) , (III) y (IV) :

en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de H; halógeno; nitro; amino opcionalmente sustituido; sulfanilo opcionalmente sustituido; acilo opcionalmente sustituido; tioalquilo opcionalmente sustituido; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido; alcoxi-alquilo opcionalmente sustituido; amino-alquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; y arilo opcionalmente sustituido; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente de H; OH; halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R15 se selecciona de H; OH; halógeno; sulfamato y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de H; OH; halógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido; acilamino opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido y sulfonilo opcionalmente sustituido; R19 y R20 se seleccionan independientemente de H; OH; halógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido; acilamino opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido y sulfonilo opcionalmente sustituido; o R19 y R20 forman juntos un anillo cicloalquilo C3-C14 opcionalmente sustituido; R21 se selecciona de H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R22 y R23 se seleccionan independientemente de H; OH; halógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; D es un anillo seleccionado de cicloalquilo C1-C8 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; X se selecciona de O, NR21 y CR22R23.

4. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el inhibidor de esteroidesulfatasa es un sulfamato de Fórmula (I) en donde al menos uno de R1 y R2 es H.

5. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el inhibidor de esteroidesulfatasa es un sulfamato de Fórmula (I) en donde R3 es de Fórmula (II) .

6. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el inhibidor de esteroidesulfatasa es un sulfamato de Fórmula (I) en donde R3 es de Fórmula (II') :

(II')

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones ante

riores; R24 y R25 se seleccionan independientemente de H; OH; halógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido; acilamino opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido y sulfonilo opcionalmente sustituido; Y se selecciona de acilo opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido; -C (O) -; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo C1-C6 opcionalmente sustituido; C=N-OR29 y CR26R27; R26 y R27 se seleccionan independiente

mente de H; OH; nitrilo; sulfamato opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido; carbonilo opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido; nitrilo opcionalmente sustituido; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; aril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; acilamino opcionalmente sustituido; alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido; y sulfoniloxi opcionalmente sustituido; R29 se selecciona de H;

alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y carbonilo opcionalmente sustituido.

7. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el inhibidor de esteroidesulfatasa es un sulfamato de Fórmula (I) en donde R3 es de Fórmula (II") :

(II")

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 y R25 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; R28 se selecciona de H; OH; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido; aril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; cicloalquil C3-C8 alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido tal como ciclopropil-metilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

8. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el inhibidor de esteroidesulfatasa es un sulfamato de Fórmula (I) en donde R3 es de Fórmula (II"') :

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R24 y R25 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y X se selecciona de N y O.

9. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el inhibidor de esteroidesulfatasa es un sulfamato de Fórmula (I) en donde R3 es de Fórmula (III) .

10. Un uso de acuerdo con la reivindicación 9 en donde R3 es de Fórmula (III') :

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R24 y R25 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; Z es CR30; R30 se selecciona de H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.

11. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el inhibidor de esteroidesulfatasa es un sulfamato de Fórmula (I) en donde R3 es de Fórmula (IV) .

12. Un uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R3 es de Fórmula (IV') :

en donde R16, R17 y R18 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y n es un número entero 15 seleccionado de 3 a 14.

13. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde el inhibidor de esteroidesulfatasa es un sulfamato de Fórmula (I) en donde R3 es de Fórmula (II') e Y se selecciona de

- C (O) -, C (OH) R27 y CHR27; y R27 se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

14. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde la condición de contracción uterina prematura es parto antes de término.

15. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde el inhibidor de esteroidesulfatasa puede administrarse en combinación con un co-agente útil en el tratamiento de las contracciones uterinas.