Un método de granulación húmeda de moxifloxacino anhidro o sus sales,

caracterizado porque el agentehumectante se selecciona del grupo de alcohol isopropílico, acetona, etanol, diclorometano o sus mezclas.

Uso de disolventes orgánicos en la granulación húmeda de moxifloxacino

El documento EP 0350733 describe el moxifloxacino como un agente antiinfeccioso.

El documento US 6.610.327 (TR0101310) describe una composición farmacéutica que comprende moxifloxacino o una sal y/o hidrato, al menos un aglutinante seco, al menos un disgregante, al menos un lubricante y lactosa del 2, 5 % al 25 %. El objeto de la patente es proporcionar una formulación farmacéutica que se puede utilizar para preparar comprimidos que tengan suficiente dureza o carga de rotura, y que al mismo tiempo tengan excelentes propiedades de liberación. Este objetivo se alcanza utilizando una cierta cantidad de lactosa en el intervalo del 2, 5 % al 25 % en peso.

El documento EP 0.780.390 (TR0970481) reivindica las formas cristalinas del hidrocloruro de moxifloxacino monohidrato. Avalox® incluye el hidrocloruro de moxifloxacino monohidrato como se describe en la patente EP

0.780.390 y se puede ver el difractograma de rayos X sobre polvo (Figura 1) .

El hidrocloruro de moxifloxacino anhidro es adecuado para obtener una composición farmacéutica soluble con preferencia al hidrocloruro de moxifloxacino monohidrato. La presencia de agua en los cristales es más propensa a la degradación y por lo tanto es preferible el hidrocloruro de moxifloxacino anhidro.

El uso del hidrocloruro de moxifloxacino anhidro, cuyo difractograma de rayos X sobre polvo se puede ver (Figura 2) , en las formulaciones farmacéuticas proporciona una estabilidad adecuada, siendo por tanto preferido al hidrocloruro de moxifloxacino monohidrato. Sin embargo en la fase de granulación si el agente humectante es agua en lugar de un disolvente orgánico o mezclas de disolventes orgánicos, el hidrocloruro de moxifloxacino anhidro se convierte al instante en hidrocloruro de moxifloxacino monohidrato. Esto no es deseable y se debe evitar.

El objetivo de esta invención es obtener formulaciones farmacéuticas sólidas no convertibles de moxifloxacino anhidro mediante el uso de granulación húmeda con un disolvente orgánico o mezclas de disolventes orgánicos. En condiciones específicas, es deseable que el hidrocloruro de moxifloxacino anhidro tenga permanentemente propiedades de su propia forma sin convertirse en la forma mencionada en el documento EP 0.780.390 después de granulación húmeda y ser apropiado para una forma farmacéutica. El hidrocloruro de moxifloxacino anhidro, al contrario que la forma del documento EP 0.780.390, debería mantener permanentemente sus propiedades a lo largo de la preparación de la formulación y durante el almacenaje. Por lo tanto se deberían obtener así formulaciones y métodos de preparación no convertibles. En consecuencia, el problema técnico es la conversión en moxifloxacino monohidrato y la panacea es obstaculizar la conversión mediante el uso de un disolvente orgánico o mezclas de disolventes orgánicos en la granulación húmeda.

Según la presente invención, la composición farmacéutica comprende hidrocloruro de moxifloxacino anhidro, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, manitol, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y otros excipientes adecuados. Los excipientes mencionados no están limitados y se pueden contemplar con otros excipientes que tienen las mismas o idénticas características que dichos excipientes. El término moxifloxacino se utiliza en su sentido más amplio y engloba todas las sales, bases y otros derivados y formas.

El método de granulación húmeda con un disolvente orgánico o mezclas de disolventes orgánicos se selecciona del grupo de alcohol isopropílico (IPA) , acetona, etanol, diclorometano y sus mezclas. Se prefieren un disolvente orgánico o mezclas de disolventes orgánicos porque el uso del agua en la granulación húmeda conlleva la conversión del hidrocloruro de moxifloxacino anhidro a hidrocloruro de moxifloxacino monohidrato (Figura 3) . No es deseable esta conversión y por ello la granulación no se debe llevar a cabo con agua o mezclas de agua. El hidrocloruro de moxifloxacino anhidro no se debe exponer al agua en la etapa de preparación. El disolvente orgánico se selecciona del grupo de alcohol isopropílico (IPA) , acetona, etanol, diclorometano o sus mezclas en el método de granulación húmeda para obtener formulaciones no convertibles (Figura 4, Figura 5, Figura 6, Figura 7, respectivamente) .

Ejemplo 1

Se añade povidona K-30 a alcohol isopropílico y se mezclan hasta que la povidona K-30 esté completamente disuelta (Etapa 1) . Se transfieren hidrocloruro de moxifloxacino y celulosa microcristalina a un granulador y se mezclan (Etapa 2) . Se añade la solución de granulación de la etapa 1 a la mezcla de polvos de la etapa 2 y se mezclan. Se pasa el granulado húmedo del granulador a la estufa y se seca. Se tamizan los gránulos. Se transfieren manitol SD 200 y croscarmelosa de sodio sobre la mezcla del recipiente y se mezclan. Se tamiza el estearato de magnesio y se añade a la mezcla del recipiente y se tamiza. Se comprime la mezcla utilizando punzones apropiados según las especificaciones. El difractograma de rayos X sobre polvo del producto sometido a tratamiento con alcohol isopropílico se da en la Figura 4. Como se ve en la Figura 4 no hay conversión. Si se repite la misma granulación con acetona (Figura 5) , etanol (Figura 6) o diclorometano (Figura 7) en lugar de alcohol isopropílico tampoco hay conversión a hidrocloruro de moxifloxacino monohidrato.

1. Un método de granulación húmeda de moxifloxacino anhidro o sus sales, caracterizado porque el agente humectante se selecciona del grupo de alcohol isopropílico, acetona, etanol, diclorometano o sus mezclas.

2. El método como se reivindica en reivindicación 1, comprendiendo el método de granulación húmeda las siguientes 5 etapas:

(a) se añade povidona K-30 a alcohol isopropílico y se mezcla hasta que la povidona K-30 esté completamente disuelta

(b) se transfieren hidrocloruro de moxifloxacino anhidro y celulosa microcristalina a un granulador y se mezclan

(c) se añade la solución de granulación de la etapa (a) a la mezcla de polvos de la etapa (b) y se mezclan

(d) se pasa el granulado húmedo del granulador a la estufa y se seca y se tamiza

(e) se transfieren manitol SD 200 y croscarmelosa de sodio sobre la mezcla del recipiente y se mezclan

(f) se tamiza el estearato de magnesio y se añade a la mezcla del recipiente y se tamiza

(g) se comprime la mezcla utilizando punzones apropiados según las especificaciones

3. El método como se reivindica en reivindicación 1, en el que la sal de moxifloxacino anhidro es el hidrocloruro