Uso de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable,

o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición inducida por el estrés oxidativo seleccionada del grupo formado por Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS), Esclerosis Múltiple (ML), ataxia de Friedreich, disquinesia tardía, lesiones cerebrales, tales como isquemia, daño por reperfusión o apoplejía, infarto de miocardio, esquizofrenia, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, diabetes, especialmente diabetes tipo II, epilepsia y demencia por SIDA.

Uso de colismicina A como inhibidor del estrés oxidativo

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con el uso de Colismicina A como inhibidor del estrés oxidativo en células y su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones inducidas por estrés oxidativo, especialmente enfermedades neurodegenerativas, tales como Enfermedad de Alzheimer y Enfermedad de Parkinson.

Antecedentes de la invencion

La Enfermedad de Alzheimer (EA) y la Enfermedad de Parkinson (EP) son las enfermedades neurodegenerativas más frecuentes, y afectan a millones de personas en el mundo. Debido a que un importante porcentaje de los pacientes comparten características clínicas y patológicas comunes de ambas enfermedades, esto parece indicar la existencia de un mecanismo patológico común. Basado en datos in vivo e in situ, un modelo molecular unificado de estrés oxidativo inducido por dopamina (DA) , 6-hidroxidopamina (6-OHDA) ; 5, 6 y 5, 7-dihidrotriptamina (5, 6 y 5, 7-DHT) ; beta amiloide 25-35 (A125-35) y metales como por ejemplo hierro (Fe2+) , cobre (Cu2+) , zinc (Zn2+) , manganeso (Mn2+) , ha sido ampliamente propuesto como una posible explicación de la pérdida neuronal en casos en los que coinciden EA y EP. Esta hipótesis podría contribuir a un mejor entendimiento de las cascadas patofisiológicas de ambos trastornos, y además apoyar la idea de que el estrés oxidativo generado por H2O2 representa una molécula esencial en la señalización intracelular que conduce a la muerte celular.

Por lo tanto, una aproximación interesante para desarrollar nuevos compuestos farmacéuticos para tratar enfermedades neurodegenerativas puede ser el diseño de compuestos los cuales inhiben el estrés oxidativo celular. Las especies oxigenadas reactivas (ROS) , tales como el radical superóxido (O2-) o el peróxido de hidrógeno (H2O2) , se producen durante los procesos metabólicos normales y desempeñan diversas funciones útiles (Reactive oxygen species and the central nervous system, Halliwell B., J. Neurochem.; 1992, 59 859: 1609-1623) . Las células están provistas con varios mecanismos para controlar los niveles de estos agentes oxidativos, por ejemplo, la superóxido dismutasa (SOD) , el glutatión o la vitamina E. En condiciones fisiológicas normales, existe un equilibrio entre las ROS y estos mecanismos antioxidativos. Una producción excesiva de ROS y una pérdida de eficiencia de las defensas antioxidativas pueden conducir a afecciones patológicas en las células y a provocar daño en los tejidos. Este hecho parece ocurrir más drásticamente en neuronas, debido a su gran actividad metabólica, y por eso parece estar relacionado con unas serie de procesos degenerativos, enfermedades y síndromes, como por ejemplo, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y esquizofrenia (Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration, Schulz et al., Eur. J. Biochem.; 2000, 267, 4904-4911) . También otras enfermedades o condiciones patológicas se han relacionado con el estrés oxidativo, tales como la Enfermedad de Huntington (Oxidative damage in Huntington´s disease, Segovia J. and Pérez-Severiano F, Methods Mol. Biol.; 2004; 207: 321-334) , daños cerebrales, tales como apoplejía e isquemia, (Oxidative Stress in the Context of Acute Cerebrovascular Stroke, El Kossi et al., Stroke; 2000; 31: 1889-1892) , diabetes (Oxidative stress as a therapeutic target in diabetes: revisiting the controversy, Wiernsperger NF, Diabetes Metab.; 2003; 29, 579-85) , esclerosis múltiple (The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: the need for effective antioxidant therapy, Gilgun-Sherki Y. et al., J. Neurol;, 2004; 251 (3) : 261-8) , epilepsia (Oxidative injur y in epilepsy: potential for antioxidant therapy?, Costello D.J. and Delanty N., Expert. Rev. Neurother.; 2004; 4 (3) :541-553) , aterosclerosis (The oxidative stress hypothesis of atherogenesis, Iuliano L., Lipids; 2001; 36 suppl: S41-44) , Ataxia de Friedreich (Oxidative stress mitochondrial dysfunction and cellular stress response in Friedreich´s ataxia, Calabrese et al., J. Neurol. Sci.;2005) e incuficiencia cardíaca (Oxygen, oxidative stress, hypoxia and heart failure, Giordano F.J., J. Clinic. Invest.; 2005; 115 (3) : 500-508) . Los tratamientos que condujeran a un potenciamiento de los mecanismos antioxidativos podrían aminorar la progresión de algunas de las enfermedades mencionadas.

Las Colismicinas son 2-2´-bipiridinas las cuales han sido aisladas de especies de Streptomyces. Varios tipos de estas moléculas fueron aislados por primera vez por Gomi et al. (Novel Antibiotics SF2738A, B and C and their analogues produced by Streptomyces sp., Gomi et al., J.Antibiot., 1994, 47:1385-1394) de un cultivo de Streptomyces sp. SF2738, y su estructura fue descrita mediante análisis de espectros y conversión química. Las actividades biológicas de distintos tipos de Colismicinas también fueron estudiadas, y entre ellas, especialmente la Colismicina A, para la cual se describió que posee actividad antibiótica contra alguna bacterias y un amplio rango de hongos. Esta actividad antifúngica contra algunas especies, tales como Saccharomyces cerevisiae y Candida albicans, ha sido demostrada por Stadler et al. (Antifungal Actinomycete Metabolites Discovered in a Differential Cell-Based Screening Using a Recombinant TOPO1 Deletion Mutant Strain, Stadler et al., Arch. Pharm. Med. Chem., 2001, 334:143-147) . Dos cepas de levaduras, una salvaje (ScAL 141 y una mutante (ScAL 143) con una deleción en topoisomerasa I (TOPO1) , se utilizaron para seleccionar compuestos producidos por las cepas de actinomicetos WS1410 y BS1465. Estas cepas de levaduras se usaron también para probar las actividades biológicas de Colismicinas, entre otros compuestos, con la actividad de la camptotecina como referencia. Los resultados muestran que el mecanismo de acción de las Colismicinas no se basa en la inhibición de topoisomerasa I, ya que las Colismicinas son activas tanto contra la cepa salvaje como para la mutante.

La citotoxicidad es otra actividad biológica de algunas Colismicinas que ha sido descrita. Esta propiedad fue demostrada también por Gomi et al. (ver arriba) en un estudio de la capacidad citotóxica de estas moléculas sobre células leucémicas murinas P388. El documento JP5078322 está relacionada con el uso de Colismicinas A y B como sustancias antitumorales, útiles como agentes carcinostáticos, para administración parenteral u oral. Numerosas 5 publicaciones de patente se refieren al uso de Colismicina A y B en combinación con otros agentes antitumorales. Este es el caso, por ejemplo, del documento WO02/053138, en el cual se desvela el uso de incensol y/o furanogermacrenos, sus derivados, metabolitos y precursores, en el tratamiento de neoplasias, particularmente neoplasias resistentes y trastornos del tipo desregulación inmunológica. Estos compuestos pueden ser administrados solos o en combinación con quimioterápicos convencionales, antivirales, agentes antiparasitarios,

radiación y/o cirugía. Los agentes qimioterápicos listados incluyen Colismicinas A y B.

Otra actividad biológica de las Colismicinas fue descrita por Shindo et al. en 1994 (Collismycins A and B, novel nonsteroidal inhibitors of dexamethasone-glucocorticoid receptor binding, Shindo et al., J.Antibiot., 1994, 47:1072-1074) . Se sugirió que la Colismicina A y su isómero B podrían tener actividad antiinflamatoria inhibiendo la unión al receptor de dexametasona-glucocorticoide, aunque no parece que se hayan publicado resultados complementarios a este

estudio.

Una síntesis de Colismicina A ha sido descrita por Trécourt et al. En 1998 (First Synthesis of Caerulomycin E and Collismycins A and C. A New Synthesis of Caerulomycin A, Trécourt et al. J. Org. Chem., 1998, 63:2892-2897) partiendo de N-óxido de 2, 2´-bipiridina. La funcionalización en el C-4 y el C-6 a través de diferentes rutas conduce a 6-bromo-4-metoxi-2, 2´-bipiridinas; una posterior reacción de metalación introduce un resto metiltio en el C-5. En un

último paso de la ruta de síntesis, el Br en el C-6 se sustituye por un grupo formilo el cual reacciona con hidroxilamina para proporcionar Colismicina A.

En particular, Colismicina A presenta la siguiente estructura:

OH N

N

N

S

O

y Colismicina B:

O H

N

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1. Uso de un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición inducida por el estrés oxidativo seleccionada del grupo formado por Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral

Amiotrófica (ALS) , Esclerosis Múltiple (ML) , ataxia de Friedreich, disquinesia tardía, lesiones cerebrales, tales como isquemia, daño por reperfusión o apoplejía, infarto de miocardio, esquizofrenia, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, diabetes, especialmente diabetes tipo II, epilepsia y demencia por SIDA.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad o condición es Enfermedad de Alzheimer.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad o condición es Enfermedad de Parkinson.

4. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1, en la fabricación de un reactivo para ensayos biológicos de estrés oxidativo en células.

5. Un compuesto de fórmula

OH N

N

N

S

O

para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición inducida por el estrés oxidativo

seleccionada entre el grupo formado por Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) , Esclerosis Múltiple (ML) , ataxia de Friedreich, disquinesia tardía, lesiones cerebrales, tales como isquemia, daño por reperfusión o apoplejía, infarto de miocardio, esquizofrenia, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, diabetes, especialmente diabetes tipo II, epilepsia y demencia por SIDA.

Figura 1

Figura 2 Figura 3

Figura 4 Figura 5

Figura 6 Figura 7