Uso de la toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la cefalea y el dolor facial asociados con la sinusitis recurrente aguda o crónica.

Tratamiento del dolor facial crónico y cefalea relacionados con la sinusitis con toxina botulínica.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere al uso de toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para tratar la cefalea y el dolor facial relacionados con la sinusitis recurrente aguda o crónica con la toxina botulínica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La neurotoxina botulínica, una toxina aislada de una cepa de Clostridium botulinum, una toxina mortal en concentraciones y cantidades más altas, se ha usado como un agente terapéutico valioso para el tratamiento de muchas enfermedades neuromusculares (por ejemplo, distonía, espasmo hemifacial, bruxismo, espasticidad, parálisis cerebral, tortícolis) , así como también trastornos sensitivos y trastornos cutáneos (dolor miofacial, migraña, cefaleas tensionales, neuropatía, hiperhidrosis) . Aunque la toxina botulínica se ha usado para el tratamiento de cefaleas migrañosas y tensionales, la toxina botulínica no se ha reconocido como una terapia eficaz para la cefalea y dolor facial relacionados con la sinusitis recurrente aguda o crónica.

El documento WO 03/063898/US 2003/143249 A1 describe el uso de botulinum y sus subtipos para el tratamiento del dolor relacionado con una compresión de la médula espinal. El documento US-A-5.766.605 describe procedimientos de reducción de las secreciones glandulares controladas por los nervios autónomos en diversas afecciones o trastornos.

Las cefaleas relacionadas con los senos son claramente diferentes de la cefalea migrañosa, cefaleas miofaciales y cefaleas asociadas con bruxismo, síndrome de la articulación temporomandibular (TMJ) y disfunción del músculo temporomandibular (TMD) , neuralgia del trigémino, dolor facial relacionado con los dientes, dolor asociado con la presión intraocular elevada, o inflamación ocular interna. Las cefaleas relacionadas con los senos están asociadas con la presión o procesos irritantes de las cavidades de los senos, algunas veces asociados con la inflamación y un flujo alterado de la secreción mucosa. En algún punto en el tratamiento de diagnóstico, los signos excesivos de inflamación dentro de la cavidad sinusal o nasal, o el edema dentro de la cavidad sinusal o nasal se demuestra en un examen o por procedimientos radiográficos. Los presentes inventores han descubierto que la toxina botulínica alivia la cefalea y el dolor facial relacionados con la sinusitis.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con la presente invención la toxina botulínica se usa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la cefalea y el dolor facial relacionados con la sinusitis recurrente aguda o crónica.

En una realización preferida, los senos son uno o más de los senos seleccionados entre el grupo que consiste en: etmoidal; maxilar; mastoideo; frontal; y esfenoidal. Preferiblemente, las estructuras subcutáneas que cubren los senos se encuentran dentro de una o más de las áreas seleccionadas entre el grupo que consiste en: frontal; malar; temporal; post-auricular; y labial.

La toxina botulínica puede administrarse a la mucosa nasal o a las estructuras subcutáneas que cubren los senos mediante cualquiera de una diversidad de procedimientos. Preferiblemente, el medicamento que comprende la toxina botulínica se administra mediante inyección en uno o más sitios de inyección. Más preferiblemente, la composición que comprende la toxina botulínica se administra a las proyecciones cutáneas del nervio trigémino que inerva los senos.

En una realización de la presente invención, un sujeto es tratado mediante la administración del medicamento, en la que el sujeto, antes del comienzo del dolor facial o cefalea, exhibe síntomas o un historial de rinorrea sinusal (hipersecreción nasal) y descarga nasal purulenta.

El uso de la presente invención puede practicarse con diversos inmunotipos de toxina botulínica. En una realización, la toxina botulínica es uno o más de cualquiera de los inmunotipos de la toxina botulínica seleccionados entre el grupo que consiste en: A; B; C; D; E; F; y G. Además, el uso de la presente invención puede utilizar composiciones de la toxina botulínica en el que la composición se administra en una dosis entre 0, 5 y 50.000 unidades DL50 por ratón de toxina botulínica. En una realización preferida, entre 15 y 200 unidades DL50 por ratón se distribuyen en múltiples inyecciones en un dermatoma que corresponde a la inervación sensorial del seno.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra la proyección del nervio trigémino tanto a los senos como a las estructuras de tejido cutáneo y blando de la cara. La figura 2 muestra las divisiones y ramificaciones principales del nervio trigémino.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

A. Definiciones

Como se usa en este documento, "Toxina botulínica" se refiere a una toxina proteínica y sus complejos aislados de las cepas de Clostridium botulinum, incluyendo diversos inmunotipos, tales como A, B, C1, C2, C3, D, E, F y G.

Como se usa en este documento, "una cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para producir una respuesta terapéutica. Una cantidad eficaz puede determinarse con los estudios de escalada de la dosis en ensayos clínicos abiertos o estudios en recipiente con pruebas a ciegas.

Como se usa en este documento, "sujeto" se refiere a un mamífero.

B. Sinusitis

La sinusitis se define como cualquier patología inflamatoria que incluye los senos etmoidal, maxilar, frontal o esfenoidal. En general, se acepta que la causa del dolor que aparece con la sinusitis aguda incluya la infiltración de la mucosa del seno con células inflamatorias, así como también una presión aumentada en los senos. Lo que no se aprecia generalmente, y se describe en este documento, es que la sinusitis puede causar la sensibilización del nervio trigémino en tejidos cutáneos y subcutáneos que cubren las estructuras de los senos. Cuando la sensibilización de los nervios sensoriales aparece a partir de ataques repetidos de sinusitis, el paciente puede experimentar un síndrome de dolor facial crónico o cefalea. El mecanismo mediante el cual los nervios sensoriales se vuelven sobrerregulados o sensibilizados aún no está claro. La sensibilización de los nervios es provocada por alteraciones en el sistema nervioso sensorial de primer orden, aferente, de tal manera que los umbrales se reducen a la percepción del dolor (hiperalgesia) y pueden aparecer alteraciones neuronales de segundo orden centrales o mayores, dando como resultado una respuesta o interpretación exagerada de los estímulos sensoriales (sensibilización central) . Este proceso se ha asociado experimentalmente con la expresión y/o sensibilidad aumentadas de los receptores NMDA sobre membranas de nociceptores y posibles alteraciones en la transcripción y traducción de proteínas dentro de la célula nerviosa. Los ganglios del trigémino representan una colección muy grande de neuronas sensoriales aferentes, que envían proyecciones no sólo a las regiones cutáneas de la cabeza, sino también internamente a las estructuras óseas de los senos y las membranas mucosas de las cavidades nasales y sinusales (véase la Figura 2) . El patrón de arborización de la distribución de los nervios sensoriales aferentes es extenso, pero la reactividad en cualquier región de la distribución de los nervios sensoriales aferentes tiene la capacidad de alterar la expresión genética y celular-proteínica del cuerpo celular de los nervios sensoriales del ganglio. El proceso para cambiar la fisiología celular se ha concebido de forma variable como neuroplasticidad o sensibilización. Las alteraciones pueden ser en forma de una expresión aumentada de receptores de células nerviosas, tales como los receptores AMPA y NMDA, una modulación de los efectores de la inflamación, una alteración de respuestas celulares de la regulación neural de vasos sanguíneos mediante óxido nítrico, sustancia P, histamina, CRGP, prostaglandinas, otros autocoides celulares conocidos, y autocoides y neuropéptidos aún no definidos. El mecanismo para la sensibilización de las células nerviosas humanas aún no se comprende bien, y no es necesario la invocación de los mediadores inflamatorios, autocoides inflamatorios neurogénicos y los cambios transcripcionales y fenotípicos de nociceptores y neuronas sensoriales como los únicos mecanismos para la sensibilización de nervios para producir respuestas de la toxina botulínica terapéutica para esta indicación.... [Seguir leyendo]

1. Uso de la toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la cefalea y el dolor facial asociados con la sinusitis recurrente aguda o crónica.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que los senos son uno o más de los senos seleccionados entre el grupo que consiste en: etmoidal; maxilar; mastoideo; frontal; y esfenoidal.

3. El uso de reivindicación 1 ó 2, en el que el medicamento está adaptado para su administración a las estructuras subcutáneas que cubren los senos y que se encuentran en una o más de las áreas seleccionadas entre el grupo que consiste en: frontal; malar; temporal; post-auricular; y labial.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la toxina botulínica es cualquier forma de los inmunotipos: A, B, C, D, E, F o G.

5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento está adaptado para su administración por inyección.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que existen al menos dos sitios de inyección.

7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento está adaptado para su administración a las proyecciones del nervio trigémino que inervan el seno.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento está adaptado para su administración a la mucosa nasal.

9. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento está adaptado para su administración en una dosis entre 0, 5 y 50.000 unidades DL50 por ratón de la toxina botulínica.

10. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende un agente secuestrante en una cantidad entre 550 y 550.000 !g de agente secuestrante por 100 unidades DL50 de toxina botulínica.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que el agente secuestrante es albúmina.