Tosilato de perindoprilo.

Sal de tosilato de perindoprilo.

Tosilato de perindoprilo

Antecedentes de la invención 1. Campo técnico La presente invención se refiere a una sal novedosa de perindoprilo, concretamente la sal del ácido 10 paratoluensulfónico.

2. Descripción de la técnica relacionada El perindoprilo y sus sales farmacéuticamente aceptables se conocen como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y se usan en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, en especial en el tratamiento de la hipertensión y de la insuficiencia cardíaca. La butilamina terciaria de perindoprilo (perindopril erbumina) es una sal aprobada y está disponible en el mercado en forma de comprimidos bajo el nombre comercial ACEON® en las concentraciones de dosificación de 2 mg, 4 mg y 8 mg para su administración oral.

La perindopril erbumina se describe químicamente como el éster 1-etílico del ácido (2S, 3aS, 7aS) -1-[ (S) -N-[ (S) -1carboxi-butil]alanil]hexahidro-2-indolincarboxílico, compuesto con terc-butilamina (1:1) y se puede representar por la fórmula estructural:

La patente de EE.UU. nº 4.508.729 y la patente europea nº 0049658 B1 describen perindoprilo como isómero ópticamente puro y en forma de sal de sodio, un proceso para la preparación del mismo, una composición farmacéutica y un método de uso. La patente de EE.UU. nº 6696481 B2 y la patente europea 1354873 B1 describen una sal de arginina de perindoprilo y un proceso para su preparación, una composición farmacéutica y un método de uso. La publicación de EE.UU. nº 20080139823 A1 y la publicación internacional WO 006097941 describen una sal de diciclohexilamina de perindoprilo y un proceso para su preparación, una composición farmacéutica y un método de uso. La publicación de EE.UU. nº 20080306135 A1 y la publicación de patente europea nº 1910287 A1 describen sales de octilamina terciaria y neopentilamina de perindoprilo y procesos para su preparación, una composición farmacéutica y un método de uso.

En vista de la fragilidad intrínseca del perindoprilo, se requieren formas de sal cada vez más estables.

Se ha encontrado que la sal de tosilato de perindoprilo tiene ciertas ventajas sobre otras sales informadas anteriormente. La síntesis de tosilato de perindoprilo también en sencilla, respetuosa con el medio ambiente, sólida, 40 y muy adecuada a escala comercial.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención comprende tosilato de perindoprilo. El tosilato de perindoprilo se describe 45 químicamente como el éster 1-etílico del ácido (2S, 3aS, 7aS) -1-[ (S) -N-[ (S) -1-carboxibutil]alanil]hexahidro-2indolincarboxílico, compuesto con ácido paratoluensulfónico (1:1) y se puede representar por la fórmula estructural:

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende tosilato de perindoprilo y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención comprende un método de tratamiento de la hipertensión y/o la insuficiencia cardíaca que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de tosilato de perindoprilo.

En una realización, la presente invención se refiere al uso del tosilato de perindoprilo descrito anteriormente para la preparación de una formulación.

En otra realización más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende tosilato de perindoprilo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción de las figuras que se acompañan Figura 1: Muestra el espectro de RMN de 1H de tosilato de perindoprilo preparado de acuerdo con el ejemplo 2.

Figura 2: Muestra un espectro de RMN de protón (intercambio-D2O) de tosilato de perindoprilo preparado de acuerdo con el ejemplo 2. Figura 3: Muestra un espectro de masas de tosilato de perindoprilo preparado de acuerdo con el ejemplo 2. Figura 4: Muestra un espectro de FTIR de tosilato de perindoprilo preparado de acuerdo con el ejemplo 2. Figura 5: Muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X de tosilato de perindoprilo preparado de acuerdo con

el ejemplo 2. Figura 6: Calorimetría de barrido diferencial de tosilato de perindoprilo preparado de acuerdo con el ejemplo 2. Figura 7: Muestra un termograma de análisis termogravimétrico de tosilato de perindoprilo preparado de acuerdo con

el ejemplo 2. Figura 8: Muestra un espectro de RMN de 13C de estado sólido de tosilato de perindoprilo. Figura 9: Muestra un espectro de RMN de 13C de estado sólido de tosilato de perindoprilo. Figura 10: Muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X de tosilato de perindoprilo preparado de acuerdo con

el ejemplo 10. Figura 11: Muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X de tosilato de perindoprilo preparado de acuerdo con el ejemplo 11.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a la sal de tosilato de perindoprilo. La presente invención también se refiere a procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en medicina, en particular en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.

En el presente documento se puede caracterizar que cualquier caso, por ejemplo una mezcla de reacción, a menos que se destaque de otro modo, está a, o se permite que alcance, la "temperatura ambiente". Esta expresión quiere decir que la temperatura del objeto está próxima a, o es igual a, la del espacio, por ejemplo, la sala o la campana extractora, en la que se coloca el objeto. Normalmente, la temperatura ambientes es de desde aproximadamente 20 ºC hasta aproximadamente 30 ºC, o de aproximadamente 25 ºC.

En el presente documento se puede denominar que un proceso o parte del mismo se lleva a cabo "durante la noche". Este término se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo para llevar a cabo el proceso o parte del mismo, que abarca el tiempo durante la noche, cuando ese proceso o etapa no se puede observar de forma activa. Este intervalo de tiempo es de desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 20 horas, normalmente de aproximadamente 16 horas.

En un aspecto, la presente invención proporciona una sal de tosilato de perindoprilo.

La sal de tosilato de perindoprilo se puede caracterizar por un espectro de RMN de 1H sustancialmente como se ilustra en la figura 1. La sal de tosilato de perindoprilo se puede caracterizar adicionalmente por el espectro de RMN de protón (intercambio-D2O) sustancialmente como se ilustra en la figura 2. La sal de tosilato de perindoprilo se puede caracterizar adicionalmente por un espectro de masas (E/M) sustancialmente como se ilustra en la figura 3. La sal de tosilato de perindoprilo se puede caracterizar adicionalmente por un espectro de FTIR sustancialmente como se ilustra en la figura 4.

La presente invención proporciona tosilato de perindoprilo caracterizado por un espectro de RMN de 13C de estado sólido con señales a aproximadamente 126, 3, 128, 4 y 168, 3 ± 0, 2 ppm; un espectro de RMN de 13 C de estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que presenta el menor desplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 0, 0, 2, 1 y 42, 0 ± 0, 1 ppm, en la que la señal que presenta el menor desplazamiento químico en el área de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm normalmente es de aproximadamente 126, 3 ± 1 ppm. Un espectro de RMN de 13C para tosilato de perindoprilo se representa en las figuras 8 y 9.

El tosilato de perindoprilo tiene una conformación esférica. Contiene una distribución estrecha de partículas principales junto con agregados de un gran número de partículas pequeñas. El tamaño de partícula del material esférico, analizado con observación por microscopio es de hasta 10-15 mcm. La conformación y la uniformidad de las partículas pueden tener una influencia importante sobre la tasa de disolución. Debido a esto, se pueden preferir las partículas unificadas y más pequeñas.

En otra realización más, la presente invención proporciona un proceso para preparar tosilato de perindoprilo que comprende:

(a) proporcionar una solución de perindoprilo y ácido paratoluensulfónico en uno o más disolventes de reacción;

(b) retirar el/los disolvente (s) de reacción de la solución; y

(c) recuperar el tosilato de perindoprilo.

La solución de perindoprilo y ácido paratoluensulfónico se puede obtener disolviendo perindoprilo y ácido paratoluensulfónico en un disolvente por agitación a temperatura ambiente o bien a temperaturas elevadas.

Como se usa en el presente documento, un disolvente de reacción es cualquier sustancia líquida... [Seguir leyendo]

1. Sal de tosilato de perindoprilo.

2. El tosilato de perindoprilo de la reivindicación 1, en forma amoría.

3. El tosilato de perindoprilo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque datos seleccionados del grupo consisten en: un espectro de RMN de 1H sustancialmente como se ilustra en la figura 1; un espectro de RMN de protón (intercambio D2O) sustancialmente como se ilustra en la figura 2; un espectro de masas sustancialmente como se ilustra en la figura 3; un espectro de FTIR sustancialmente como se ilustra en la figura 4; un espectro de RMN de 13C de estado sólido con señales a aproximadamente 126, 3, 128, 4 y 168, 3 % 0, 2 ppm; y una combinación de los mismos.

4. El tosilato de perindoprilo de la reivindicación 3, caracterizado adicionalmente porque datos seleccionados del grupo consisten en: un espectro de RMN de 13C de estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que presenta el menor desplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 0, 0, 2, 1 y 42, 0 % 0, 1 ppm; un espectro de RMN de 13C sustancialmente como se ilustra en la figura 8; un espectro de RMN de 13C de estado sólido sustancialmente como se ilustra en la figura 9; y una combinación de los mismos.

5. El tosilato de perindoprilo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente como se ilustra en la figura 5.

6. Una composición farmacéutica, que comprende tosilato de perindoprilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Tosilato de perindoprilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en medicina.

8. Tosilato de perindoprilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento de la hipertensión y/o la insuficiencia cardíaca.

9. Un proceso para preparar tosilato de perindoprilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende:

(a) proporcionar una solución de perindoprilo y ácido paratoluensulfónico en uno o más disolventes de reacción;

(b) retirar el/los disolvente (s) de reacción de la solución; y

(c) recuperar el tosilato de perindoprilo.