Tioridazina y derivados de la misma para invertir la resistencia a los fármacos anti-microbianos.

Una composición que comprende un agente antimicrobiano y el enantiómero levorrotatorio de tioridazina, o una sal del mismo.

Tioridazina y derivados de la misma para invertir la resistencia a los fármacos anti-microbianos Campo de la invención Se ha encontrado que la tioridazina, y los derivados de la misma, potencian la actividad de muchas clases de antibacterianos, permitiendo que los antibacterianos se administren a dosis significativamente menores. La interpretación actual es que la tioridazina actúa impidiendo los mecanismos de resistencia al fármaco de las líneas celulares bacterianas, de manera que las bacterias no resisten los antibacterianos. La tioridazina y el antibacteriano actúan sinérgicamente aplacando las bacterias a los antibacterianos. Este efecto sinérgico de reducción de la concentración inhibidora o eficaz de los antimicrobianos es más pronunciado con el isómero levorrotatorio de tioridazina, en comparación con el isómero racémico o dextrorrotatorio.

Antecedentes de la invención Los agentes infecciosos resistentes al fármaco - aquellos que no son suprimidos eficazmente o cuyo crecimiento no es inhibido sustancialmente por los compuestos antimicrobianos - son una preocupación de salud pública cada vez más importante. Tuberculosis, gonorrea, malaria e infecciones del oído en niños son ejemplos de enfermedades que se han vuelto más difíciles de tratar debido a la aparición de patógenos resistentes a fármacos. La resistencia antimicrobiana se está convirtiendo en un factor prácticamente en todas las infecciones adquiridas en un hospital (nosocomiales) . Se ha estimado que el coste anual del tratamiento de infecciones resistentes a antibióticos solo en Estados Unidos puede ser tan alto como 30.000 millones de dólares.

La resistencia antimicrobiana se ha reconocido desde la introducción de la penicilina hace casi 50 años, cuando las infecciones resistentes a penicilina provocadas por Stafilococcus aureus aparecían rápidamente. Las cepas de Stafilococcus aureus resistentes a meticilina y otros antibióticos son endémicas en hospitales. La infección con cepas de S. aureus resistentes a meticilina (MRSA) puede estar aumentando también en escenarios no hospitalarios. Un número limitado de fármacos siguen siendo eficaces contra estas infecciones. Sin embargo, las cepas de S. aureus con susceptibilidad reducida a vancomicina han aparecido recientemente en Japón y Estados Unidos. Las cepas de tuberculosis resistente a múltiples fármacos (RMF-TB) han aparecido en la última década y suponen una amenaza particular para las personas infectadas con VIH. Las cepas resistentes a fármacos son tan contagiosas como las que son susceptibles a fármacos. Las enfermedades diarreicas provocan casi 3 millones de muertes al año - la mayoría en países desarrollados, donde están apareciendo cepas resistentes de bacterias altamente patógenas, tales como Shigella dysenteriae, Campylobacter, Vibrio cholerae, Escherichia coli y Salmonella.

Dados los problemas de escala asociados con las infecciones poco tratables provocadas por una variedad en aumento de agentes infecciosos resistentes, tales como las bacterias resistentes a antibióticos, hay una gran necesidad de tratamientos anti-microbianos mejorados. Las dos vías principales de investigación sobre dichos tratamientos son el desarrollo de nuevos compuestos antimicrobianos y el desarrollo de agentes que sirvan para invertir la resistencia mostrada por los patógenos. La presente invención se refiere a compuestos útiles para invertir la resistencia a fármaco y, de esta manera, mejorar el tratamiento terapéutico de las infecciones asociadas con patógenos resistentes.

Ciertos fármacos para el SNC tienen efectos beneficiosos sobre las infecciones, por sus propiedades antibióticas inherentes, o por su inversión de la resistencia a los antibióticos clásicos. El uso de miembros de la clase fenotiazina de fármacos para el SNC para inversión de la resistencia a múltiples fármacos (RMF) se conoce en la técnica (Ramu et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1992, 30, 165) . Entre las fenotiazinas, se ha informado de que la tioridazina es eficaz para invertir la resistencia a una diversidad de agentes neoplásicos en líneas celulares tumorales (Akiyama et al. JNC11986, 76, 839) . Se ha sugerido que el mecanismo de acción de tioridazina en dichas líneas celulares implica la inhibición del flujo de escape del fármaco.

Adicionalmente, la tioridazina se ha sugerido como un agente antituberculosis potencial, basado en su capacidad para suprimir Mycobacterium tuberculosis in vitro (Ordway et al. Antimicrobial Agents Chemother. 2003, 47, 917) . Las propiedades bactericidas y bacteriostáticas de tioridazina se han registrado en un gran número de cepas bacterianas (Radhakrishnan et al. Indian J. Exp. Biol. 1999, 37, 671) .

La tioridazina neuroléptica (Melleril) es una fenotiazina racémica. Los enantiómeros de tioridazina se han resuelto y caracterizado bien (Patrick et al. Chirality 1991, 3, 208; GB 873, 316; De Gaitani et al. Chirality 2003, 15, 479) . Se ha demostrado que el metabolismo, que proporciona varios metabolitos activos de tioridazina, es estereoselectivo (Eap et al. J. Chromatog. B: Biomed. Appl. 1995, 669, 271; Svendsen et al. Psychiatr y Research 1988, 23, 1) . El uso del racemato de tioridazina para invertir la resistencia se ha desvelado, y un modo de acción potencial se ha analizado (Kristiansen, M., 5th European Congress on Chemoterapia and Infection, Rhodes, 2003) .

El enantiómero de tioridazina dextrorrotatorio (R) se ha atribuido a la actividad relacionada con el SNC más potente que el racemato o enantiómero levorrotatorio. Estudios recientes han sugerido que la forma levorrotatoria (S) muestra selectividad por los receptores D1, mientras que el isómero dextrorrotatorio tiene alta afinidad por los receptores D2 (Svendsen et al. Neurofarmacol. 1988, 27, 1117-25) .

Para la aplicación de fármacos activos para el SNC como antibacterianos, tales como aquellos que pertenecen a la clase de la fenotiazina, sería claramente beneficioso aplicar compuestos con una potencia relativamente baja, por ejemplo en los receptores de dopamina, pero con actividad antimicrobiana potente, por ejemplo mediada por interacciones con una bomba de escape bacteriano. Dichos compuestos serían superiores, puesto que podría esperarse que los efectos secundarios relacionados con las propiedades neuropsicofarmacodinámicas fueran menos pronunciados. De esta manera, una ventaja proporcionada por la presente invención es que se requieren menores dosis de los fármacos activos para el SNC de tipo antibacterianos de fenotiazina que las usadas actualmente, conduciendo a menores efectos secundarios.

De esta manera, un beneficio proporcionado por la presente invención es que una composición que comprende un compuesto de fenotiazina de la invención y un agente anti-microbiano, requiere menores dosis del agente antimicrobiano que las usadas actualmente cuando se intenta tratar infecciones. De esta manera, las infecciones actualmente resistentes e intratables usando un agente particular ahora resultan tratables usando el mismo agente. Adicionalmente, las infecciones que requerían altas dosis del agente anti-microbiano ahora solo necesitan dosis menores en el tratamiento de infecciones que muestran algo de resistencia.

Descripción de la invención Dado que la resistencia bacteriana a los antibióticos es endémica en todo el mundo, así como en hospitales en proporciones casi epidémicas, se han dedicado enormes esfuerzos en hacer frente a esta situación de crisis en la industria médica. Aparte de la crisis, se están desarrollando continuamente y promoviendo nuevos estudios sobre nuevos antibióticos. Los presentes inventores consideran la estrategia de desarrollar nuevos antibióticos que son casi fútiles y, en su lugar, han desarrollado un enfoque alternativo, como se desvela mediante la presente invención.

Como se usa en el presente documento, el término "agente antimicrobiano" pretende cubrir fármacos, compuestos químicos, u otras sustancias que suprimirán o ralentizarán el crecimiento de los microbios. Entre los agentes antimicrobianos en uso hoy en día están los fármacos antibacterianos, agentes antivirales, agentes antifúngicos, y fármacos antiparasíticos. Los ejemplos comunes de dichos agentes incluyen, por ejemplo, beta-lactamas (penicilinas y cefalosporinas) , derivados semisintéticos de penicilina, análogos de ácido clavulánico, monobactamas, carboxipenems, aminoglucósidos, glucopéptidos, lincomicinas, antibióticos macrólidos, polipéptidos, polienos, rifamicinas, tetraciclinas, tetraciclinas semisintéticas, y derivados de cloranfenicol.

Los ejemplos específicos de agentes antimicrobianos... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un agente antimicrobiano y el enantiómero levorrotatorio de tioridazina, o una sal del mismo.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente antimicrobiano es un agente 5 antibacteriano.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el agente antimicrobiano es un antibiótico seleccionado entre el grupo que consiste en beta-lactamas, derivados semisintéticos de penicilina, análogos de ácido clavulánico, monobactamas, carboxipenems, aminoglucósidos, glucopéptidos, lincomicinas, antibióticos macrólidos, polipéptidos, polienos, rifamicinas, tetraciclinas, tetraciclinas semisintéticas, y derivados de cloranfenicol.

4. Un kit que comprende una primera unidad de dosificación que comprende el enantiómero levorrotatorio de tioridazina y una unidad de dosificación adicional que comprende un agente antibacteriano.

5. El kit de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el agente antibacteriano se selecciona entre beta-lactamas, derivados semisintéticos de penicilina, análogos de ácido clavulánico, monobactamas, carboxipenems, aminoglucósidos, glucopéptidos, lincomicinas, antibióticos macrólidos, polipéptidos, polienos, rifamicinas, tetraciclinas, tetraciclinas semisintéticas, y derivados de cloranfenicol.