Una suspensión de hidrogel que comprende

(1) una suspensión acuosa de una partícula fina,

que se obtiene mezclando (i) al menos un compuesto que se escoge entre polímeros solubles en agua y tensioactivos, (ii) una disolución acuosa ácida, y (iii) una disolución acuosa que contiene una sal soluble en agua de rebamipida; cuyo tamaño de partícula no es mayor que 500 nm; e (2) (i) hidroxipropilmetil celulosa cuyo contenido de metoxilo y contenido de hidroxipropoxilo son 10-40 % (peso/peso) y 1-20 (peso/peso), respectivamente, y cuya calidad de viscosidad (2 % (peso/volumen) en disolución acuosa) no es menor que 15 mm2/s; o (ii) metil celulosa cuyo contenido de metoxilo es d.

Suspensión de hidrogel y su proceso de fabricación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una suspensión de hidrogel que comprende una partícula fina y un hidroxipropilmetil celulosa de alto peso molecular (en lo sucesivo abreviada como HPMC) o metilcelulosa (en lo sucesivo abreviada como MC) , que exhibe una elevada transparencia y estabilidad; y a su proceso de fabricación. De manera más específica, la presente invención se refiere a una suspensión de hidrogel que se obtiene disolviendo HPMC de alto peso molecular o polvos de MC en una suspensión de una partícula fina que puede comprender un ingrediente activo de escala sub-micrónica o nano-escala; o mezclar la suspensión de una partícula fina junto con una disolución de HPMC de alto peso molecular o MC; y su proceso de fabricación.

Técnica anterior

En el caso de un medicamento sea soluble en agua o un disolvente que sea posible administrar con el medicamento, se puede disolver el medicamento en el disolvente apropiado para preparar su disolución y se puede administrar en el punto deseado o a través de la ruta apropiada para suministrar el medicamento en el punto. Por el contrario, en el caso de que el medicamento sea poco soluble en agua u otro disolvente apropiado que sea posible administrar con el medicamento, se puede mejorar la solubilidad del medicamento en agua o el disolvente apropiado, por ejemplo, moliendo el medicamento hasta un estado de partícula fina o convirtiendo el estado cristalino del medicamento en estado de alta energía, y posteriormente se puede preparar una suspensión u otra con el medicamento resultante para su administración.

Con el fin de que el medicamento resulte eficaz, es necesario que la exposición en el punto deseado, en la concentración deseada y durante el período de tiempo deseado. No obstante, se piensa que la capacidad de retención de dicha solución convencional o suspensión es baja en el punto deseado y además resulta difícil mantener el período de tiempo deseado y la concentración en el punto. A continuación, con el fin de mejorar la capacidad de retención local del medicamento o hacerlo de liberación prolongada, con frecuencia se usa una formulación diferente de fármaco tal como una formulación de gel y una pomada. De manera especial, se han estudiado formulaciones oftálmicas sobre una variedad de formulaciones de fármaco tal como una formulación de gel y una formulación de pomada de forma que el medicamento no fluya de manera fácil a través del parpadeo o el fluido lagrimal (documento JP-A-2003-95924, documento JP-A-6-116137 (1994) , documento JP-A-2005-206598, documento JP-A-2001-518510, documento JP-B-67853 (1994) , documento JP-2729859 y documento de EE.UU.2005/0255144) .

La técnica de formación de gel actualmente conocida incluye un método de formación de gelatina de una composición farmacéutica que comprende Pluronic con calentamiento, que comprende un método de formación de gelatina de una composición farmacéutica acuosa que comprende un polímero de carboxivinilo a través de un cambio de pH, un método de formación de gelatina de una composición farmacéutica acuosa que comprende goma de gellán o ácido algínico mediante la adición de un material iónico, etc.

Con el fin de preparar una formulación de gel de partícula fina, parece fácil preparar una suspensión que comprende la partícula fina en primer lugar y añadir a la misma un agente de formación de gelatina y posteriormente proceder a la formación de gelatina. No obstante, si se añade el agente de formación de gelatina a la suspensión de partícula fina, se pierde el equilibrio de energía en la superficie de la partícula fina lo que conduce a un estado de baja energía, es decir, se supone que la energía cambia para aglutinar la partícula fina (es decir, disminuye su área superficial) . Además, también se puede aglutinar la partícula fina mediante calentamiento, modificación de pH, modificación de la concentración iónica o adición de una sal. Si se aglutina la partícula fina, se puede rebajar la solubilidad mejorada. De este modo, cuando se usan, el agente de formación de gelatina convencional, tal como Pluronic con calentamiento o el agente de formación de gelatina aniónico tal como polímero de carboxivinilo y goma gellán podrían presentar el problema de la agregación de partículas finas.

Se mejora la transparencia de la suspensión en la cual el tamaño de partícula fina no es mayor que 100 nm, no obstante, si se añade el agente de formación de gelatina a la suspensión y posteriormente se aglutina la partícula fina, pudiéndose volver la suspensión de color blanco. Una formulación de gel para uso oftálmico resulta útil ya que mejora la capacidad de retención en el segmento del ojo anterior. No obstante, cuando la formulación de gel se vuelve blanca, su uso queda restringido debido a la visión borrosa a largo plazo que provoca la turbidez de color blanco. De cualquier manera, resultó difícil preparar una formulación de gel que exhibiera una elevada transparencia y estabilidad, mediante la formación de gelatina sencilla de una suspensión o una partícula fina añadiendo a la misma un agente de formación de gelatina.

Divulgación de la invención

Problema a resolver por la invención

Por tanto, se espera el desarrollo de un agente de formación de gelatina para preparar una formulación de gel que comprende una partícula fina sometida a formación de gelatina mediante la adición de un agente de formación de gelatina casi sin aglutinación, que exhibe una elevada transparencia y estabilidad; la formulación de gel; y un proceso para la fabricación de la formulación de gel.

Medios para resolver el problema

Los presentes inventores desarrollado profundos estudios para alcanzar el objetivo anterior y han encontrado que es posible preparar una suspensión de hidrogel en forma de formulación de gel que presenta la elevada transparencia esperada mediante la adición de un HPMC de alto peso molecular o MC a una suspensión de una partícula fina que exhibe una elevada transparencia. Basándose en los nuevos descubrimientos, se ha completado la presente invención.

Concretamente, la presente invención proporciona una suspensión de hidrogel que se obtiene mediante disolución de HPMC de alto peso molecular o polvos de MC en una suspensión de partículas finas de escala sub-micrónica o nano-escala; o mezclando la suspensión de partículas finas junto con una disolución de HPMC de alto peso molecular o MC; y su proceso de fabricación. Además, de acuerdo con el proceso de fabricación, se puede esterilizar una suspensión de partículas finas a través de filtración estéril, que también presenta un mérito industrial para preparar dicha formulación de gel aséptica sin un ingrediente activo aséptico.

La invención proporciona varios aspectos como los siguientes:

[1] Una suspensión de hidrogel que comprende

(1) una suspensión acuosa de una partícula fina, que se obtiene por medio de mezcla (i) de al menos un compuesto que se escoge entre polímeros solubles en agua y tensioactivos, (ii) una disolución acuosa ácida, y (iii) una disolución acuosa que contiene una sal soluble en agua de rebamipida; cuyo tamaño de partícula no es mayor que 50 nm; y

(2) (i) hidroxipropilmetil celulosa cuyo contenido de metoxilo y contenido de hidroxipropoxilo son 10-40 % (peso/peso) y 1-20 (peso/peso) , respectivamente, y cuya calidad de viscosidad (2 % (peso/volumen) en disolución acuosa) no es menor que 15 mm2/2; o (ii) metil celulosa cuyo contenido de metoxi es de 20-40 % (peso/peso) y cuya calidad de viscosidad (2 % (peso/volumen) en disolución acuosa) no es menor que 15 mm2/s.

[2] La suspensión de hidrogel de acuerdo con lo anterior [1], en la que el ingrediente de (2) es hidroxipropilmetil celulosa cuyo contenido de metoxi y contenido de hidroxipropoxilo son de 10-40 % (peso/peso) y 1-20 % (peso/peso) , respectivamente, y cuya calidad de viscosidad (2 % (peso/volumen) en disolución acuosa) no es menor que 15 mm2/s.

[3] La suspensión de hidrogel de acuerdo con [1] ó [2] anteriores, en la que al menos un compuesto escogido entre polímeros solubles en agua y tensioactivos en (1) son hidroxipropilmetil celulosa cuya calidad de viscosidad (2 % (peso/volumen) en disolución acuosa) no es mayor que 15 mm2/s.

[4] La suspensión de hidrogel de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3] anteriores, en la que la suspensión acuosa es ácida.

[5] La suspensión de hidrogel de acuerdo... [Seguir leyendo]

1. Una suspensión de hidrogel que comprende

(1) una suspensión acuosa de una partícula fina, que se obtiene mezclando (i) al menos un compuesto que se escoge entre polímeros solubles en agua y tensioactivos, (ii) una disolución acuosa ácida, y (iii) una disolución acuosa que contiene una sal soluble en agua de rebamipida; cuyo tamaño de partícula no es mayor que 500 nm; e

(2) (i) hidroxipropilmetil celulosa cuyo contenido de metoxilo y contenido de hidroxipropoxilo son 10-40 % (peso/peso) y 1-20 (peso/peso) , respectivamente, y cuya calidad de viscosidad (2 % (peso/volumen) en disolución acuosa) no es menor que 15 mm2/s; o (ii) metil celulosa cuyo contenido de metoxilo es d.

2. 40 % (peso/peso) y cuya calidad de viscosidad (2 % (peso/volumen) en disolución acuosa) no es menor que 15 mm2/s.

2. La suspensión de hidrogel de la reivindicación 1, en la que el ingrediente de (2) es hidroxipropilmetil celulosa cuyo contenido de metoxilo y contenido de hidroxiproproxilo son 10-40 % (peso/peso) y 1-20 % (peso/peso) , respectivamente, y cuya calidad de viscosidad (2 % (peso/volumen) en disolución acuosa) no es menor que 15 mm2/s.

3. La suspensión de hidrogel de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que al menos un compuesto escogido entre polímeros solubles en agua y tensioactivos en (1) es hidroxipropilmetil celulosa cuya calidad de viscosidad (2 % (peso/volumen) en disolución acuosa) no es mayor que 15 mm2/s.

4. La suspensión de hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la suspensión acuosa es ácida.

5. La suspensión de hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en la que el contenido de metoxilo y el contenido de hidroxipropoxilo de la hidroxipropilmetilcelulosa en (2) son 19-30 % (peso/peso) y 4-12 % (peso/peso) , respectivamente, y su calidad de viscosidad (2 % (peso/volumen) no es menor que 25 mm2/s.

6. La suspensión de hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se obtiene por medio de adición de una base a la suspensión acuosa explicada en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para ajustar su pH a un valor de 3 a 7, dispersión y/o diálisis de la misma, posteriormente ajuste de su pH a un valor de 5 a 7, y ajuste de la concentración de componente de la partícula fina hasta un valor de 0, 5 a 5 % (peso/volumen) y además, de manera opcional esterilización de la misma por medio de filtración, y mezcla de la suspensión resultante junto con la hidroxipropilmetilcelulosa o metil celulosa explicada en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. La suspensión de hidrogel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se usa para una formulación oftálmica.

8. Un proceso para la preparación de una suspensión de hidrogel que comprende añadir una base a la suspensión acuosa explicada en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para ajustar su pH a un valor de 3 a 7, dispersar y someterla a diálisis, posteriormente ajustar su pH a un valor de 5 a 7, y ajustar la concentración de componente de partícula fina a un valor de 0, 5 a 5 % (peso/volumen) , y mezclar la suspensión resultante junto con la hidroxipropilmetil celulosa o metil celulosa explicada en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Un proceso para preparar una suspensión de hidrogel aséptica que comprende añadir una base a la suspensión acuosa explicada en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para ajustar su pH de 3 a 7, dispersar y/o someterla a diálisis, posteriormente ajustar su pH a un valor de 5 a 7, y ajustar la concentración de componentes de partículas finas de 0, 5 a 5 % (peso/volumen) , esterilizarla de manera opcional por medio de filtración, y mezclar asépticamente la suspensión aséptica obtenida anterior junto con una disolución aséptica de hidroxipropilmetil celulosa o metil celulosa explicada en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que se obtiene de manera opcional por medio de esterilización por filtración o esterilización en autoclave.

10. Una película que se puede someter a re-formación de gel que se obtiene mediante secado de la suspensión de hidrogel explicada anteriormente en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.