Procedimiento de solubilización de metronidazol con la ayuda de niacinamida y de dos glicoles, disolución así obtenida.

Procedimiento de solubilización del metronidazol, caracterizado porque comprende la etapa que consiste enmezclar en fase acuosa dicho metronidazol con la niacinamida o sus sales,

y al menos dos codisolventes glicólicos,en ausencia de tensioactivo.

Procedimiento de solubilización del metronidazol con la ayuda de niacinamida y de dos glicoles, disolución así obtenida.

La presente invención se refiere al campo de la formulación de principio activo con vistas a aplicaciones farmacéuticas, en particular para la vía tópica.

La presente invención se refiere en particular a un nuevo procedimiento de solubilización del metronidazol en el seno de una composición, que asocia una fase acuosa al menos metronidazol, niacinamida, propilenglicol y un polietilenglicol en ausencia de tensioactivo. Esta asociación permite solubilizar el metronidazol en dicha composición.

La invención se refiere igualmente a las disoluciones procedentes del procedimiento de solubilización según la invención, a su método de preparación, a las composiciones resultantes que contienen el metronidazol así solubilizado y a su utilización en medicina humana o veterinaria.

El metronidazol, o 1- (2-hidroxietil) -2-metil-5-nitroimidazol, es conocido desde hace mucho tiempo como un producto activo en el tratamiento de diversas afecciones, y en particular en el tratamiento de enfermedades que se deben a diversos protozoos. En aplicación tópica, el metronidazol se utiliza también en el tratamiento de afecciones dermatológicas diversas, entre ellas el acné rosácea (acne rosacae) , las úlceras bacterianas, y la dermatitis perioral, como se describe en la patente US 4 837 378. El metronidazol muestra también una actividad anti-inflamatoria cuando se utiliza tópicamente en el tratamiento de trastornos dermatológicos, como se describe en la patente US 5 849 776. El metronidazol puede también ser utilizado en el tratamiento de la vaginosis bacteriana, como agente terapéutico intravaginal, como se describe en la patente US 5 536 743.

Las composiciones que contienen el metronidazol para el tratamiento de trastornos dermatológicos están disponibles en forma de crema, de gel o de loción. El NORITATETM (Dermik Laboratories, Inc.) contiene un 1% de metronidazol disperso en una crema blanca. Galderma Laboratories, Inc. propone el MetroGel®, que contiene un 0, 75% en masa con respecto a la masa total de la composición (m/m) de metronidazol solubilizado en un gel transparente, el MetroCream® que contiene un 0, 75% (m/m) de metronidazol solubilizado en una crema emoliente, y MétroLotion® que contiene un 0, 75% (m/m) de metronidazol solubilizado en una loción.

En el ámbito de las aplicaciones tópicas, los productos que contienen el principio activo en forma solubilizada presentan frecuentemente una mejor biodisponibilidad que los productos en los que el principio activo está disperso.

Debido a la baja solubilidad intrínseca del metronidazol en fase acuosa, que es del orden del 0, 9% (m/m) , las composiciones acuosas gelificadas actualmente disponibles en el mercado se limitan a una concentración del 0, 75% (m/m) en metronidazol solubilizado en la formulación. Las formulaciones del metronidazol en forma de cremas presentan la ventaja, con respecto a las formulaciones gelificadas actualmente disponibles, de contener un 1% (m/m) de metronidazol.

De manera general, la solubilidad de los principios activos en fase acuosa puede ser aumentada utilizando unos tensioactivos diversos, no iónicos, iónicos, unos derivados lipídicos, como las lecitinas, que permiten la formación de micelas lipídicas o las ciclodextrinas, como se describe frecuentemente en la bibliografía.

Las ciclodextrinas permiten aumentar la solubilidad en agua de diversos compuestos. Las ciclodextrinas se presentan en forma de jaula. La parte externa hidrófila de esta jaula les confiere una cierta solubilidad en los medios acuosos. Su parte interna, más hidrófoba, permite la solubilización de moléculas anfífilas o lipófilas, mediante la formación de complejos de inclusión. La solubilidad en agua de numerosas moléculas puede ser por lo tanto sensiblemente aumentada por la utilización de estas ciclodextrinas. Sin embargo, las ciclodextrinas presentan unos inconvenientes en cuanto a costes, solubilidad limitada, incompatibilidad con ciertos vehículos o excipientes, o toxicidad local o sistémica potencial. Por otro lado, la formación de los complejos de inclusión, etapa de acomplejación, puede ser bastante larga, frecuentemente de varias horas, y tener unas incidencias sobre los costes y procedimientos de fabricación de las formulaciones.

Se han descrito unos agentes que aumentan la solubilidad distintos de las ciclodextrinas. Yie W. Chien, Journal of Parenteral Science and Technology, 38 (1) : 32-36 (enero 1984) , muestra que la solubilidad del metronidazol en disolución acuosa puede ser aumentada con la ayuda de vitaminas hidrosolubles, como la niacinamida, el hidrocloruro de piridoxina y el ácido ascórbico. Chien describe después que la solubilidad del metronidazol en el agua aumenta de manera lineal en relación con la concentración de estas vitaminas hidrosolubles en disolución. En particular, Chien muestra que es necesario tener al menos 9 moles de niacinamida en disolución para solubilizar un mol de metronidazol. En particular, Chien ha mostrado que una combinación de niacinamida con metronidazol según una proporción molar de 9 a 1 permite aumentar la solubilidad en fase acuosa del metronidazol. Así, para obtener una formulación que contenga un 1% (m/m) en metronidazol solubilizado en la fase acuosa, es necesario introducir un gran cantidad en niacinamida, del orden del 6, 4% (m/m) .

Y. Chang, G. Dow et al., han protegido, en la patente US 6, 468, 989, en base a los trabajos de Chien et al., la utilización de ciclodextrinas en combinación con la niacinamida con el fin de formular unos geles de metronidazol al 1% (m/m) con un contenido en niacinamida menor que el de la técnica anterior, a saber de 1, 25% (m/m) sólo. Han demostrado un efecto sinérgico de la asociación niacinamida/ciclodextrinas sobre la solubilidad del metronidazol.

De manera sorprendente, la solicitante ha conseguido solubilizar, en la presente invención, el metronidazol en ausencia de los disolventes clásicamente utilizados en la bibliografía. Más precisamente, la solicitante ha solubilizado el metronidazol en ausencia de ciclodextrina o de tensioactivo, y en presencia de un bajo contenido en niacinamida.

El objetivo de la presente invención es proponer un nuevo procedimiento que permita solubilizar el metronidazol en fase acuosa. La presente invención se refiere por lo tanto a un procedimiento de solubilización del metronidazol en el seno de una composición exenta de ciclodextrina o de tensioactivo y que comprende un bajo contenido en niacinamida.

La presente invención tiene igualmente por objeto una disolución acuosa que comprende el metronidazol, la niacinamida, al menos dos co-disolventes glicólicos, tales como el propilenglicol y un polietilenglicol, y agua.

Según un tercer aspecto, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende la disolución según la invención.

Según un cuarto aspecto de la invención, ésta tiene por objeto la utilización de una disolución o de una composición farmacéutica según la invención tales como se definieron anteriormente para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una afección dermatológica, en particular el acné rosácea, el acné vulgar o la dermatitis seborreica, y preferiblemente del acné rosácea.

El procedimiento según la invención permite una solubilización del metronidazol en fase acuosa a una concentración mayor o igual que la concentración del 0, 75% en masa con respecto a la masa total de la disolución (m/m) que habitualmente se encuentra en las formulaciones comercializadas, y más particularmente a una concentración mayor o igual al 1% (m/m) .

El procedimiento de solubilización del metronidazol según la invención comprende, por lo tanto, una etapa que consiste en mezclar en fase acuosa el metronidazol con niacinamida, en particular en baja cantidad, y unos compuestos disolventes glicólicos, preferiblemente al menos dos, en ausencia de ciclodextrina y/o de tensioactivo.

Por fase acuosa, se entiende una fase compuesta mayoritariamente de agua.

Por solubilización del metronidazol, se entiende una dispersión en el estado molecular en un líquido, no siendo visible a simple vista ninguna cristalización del metronidazol, ni siquiera con el microscopio óptico en polarización cruzada.

Según la invención, por metronidazol,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de solubilización del metronidazol, caracterizado porque comprende la etapa que consiste en mezclar en fase acuosa dicho metronidazol con la niacinamida o sus sales, y al menos dos codisolventes glicólicos, en ausencia de tensioactivo.

2. Procedimiento de solubilización según la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción de metronidazol, en masa con respecto a la masa total de la disolución, es mayor o igual al 0, 75%.

3. Procedimiento de solubilización según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la proporción de metronidazol, en masa con respecto a la masa total de la disolución, es mayor o igual al 1%.

4. Procedimiento de solubilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación molar de niacinamida/metronidazol es estrictamente menor que 9.

5. Procedimiento de solubilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la relación molar de niacinamida/metronidazol es menor o igual que 5, 5.

6. Procedimiento de solubilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los codisolventes glicólicos son el propilenglicol y al menos un polietilenglicol.

7. Procedimiento de solubilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el polietilenglicol es el PEG-400.

8. Procedimiento de solubilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se utilizan dos codisolventes glicólicos.

9. Procedimiento de solubilización según la reivindicación 8, caracterizado porque los codisolventes glicólicos están presentes en una relación másica de 1:1.

10. Procedimiento de solubilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque comprende las etapas siguientes: a) preparación de una disolución de niacinamida en agua, hasta la disolución total de la niacinamida, b) introducción en la disolución obtenida en a) de unos codisolventes glicólicos,

c) después de la homogeneización de la disolución obtenida en b) , adición de una cantidad definida de metronidazol, d) después de la disolución total del metronidazol, filtración de la disolución obtenida.

11. Disolución acuosa de metronidazol, caracterizada porque es susceptible de ser obtenida según el procedimiento descrito en una de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Disolución acuosa que comprende metronidazol y niacinamida susceptible de ser obtenida según el procedimiento descrito en una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque comprende al menos dos codisolventes glicólicos.

13. Disolución según la reivindicación 12, caracterizada porque el metronidazol se solubiliza y porque la disolución está exenta de tensioactivo.

14. Disolución según una de las reivindicaciones 12 ó 13, caracterizada porque comprende: 1) metronidazol en una proporción mayor o igual al 1%, 2) niacinamida en una proporción tal que la relación molar de niacinamida/metronidazol es estrictamente menor que

9, 3) propilenglicol y polietilenglicol en una relación másica de 1:1.

15. Disolución según una de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada porque la relación molar de niacinamida/metronidazol es menor o igual que 5, 5.

16. Disolución según una de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizada porque comprende propilenglicol y polietilenglicol 400.

17. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la disolución según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16.

18. Utilización de una disolución según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una afección dermatológica.

19. Utilización según la reivindicación 18, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del acné rosácea.

20. Utilización de una composición según la reivindicación 17, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una afección dermatológica.

21. Utilización según la reivindicación 20, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del acné rosácea.