Sistemas no homogéneos para la resolución de mezclas enantioméricas.

Un procedimiento para la resolución de un compuesto de Fórmula A:

en la que:

X ≥ H o F;

Y ≥ CH2, O, S, Se o NH;

en el que el procedimiento comprende las etapas de:

(a) dispersión de una mezcla enantiomérica de un compuesto de Fórmula B

en la que:

R es alquilo C1-C8;

X ≥ H o F;

Y ≥ CH2, O, S, Se o NH;

con una concentración entre un 5% y un 45% (peso/volumen del sistema no homogéneo), en un sistema dedisolvente orgánico para producir un componente orgánico;

(b) proporcionar un sistema de disolvente acuoso para producir un componente acuoso; y

(c) poner en contacto el componente orgánico y el componente acuoso para formar un sistema nohomogéneo a una temperatura entre 5 ºC y 45 ºC; y

en el que una enzima hidrolasa es dispersada en el componente orgánico, en el componente acuoso o en el sistemano homogéneo.

Sistemas no homogéneos para la resolución de mezclas enantioméricas

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la conversión enantioselectiva mediada por biocatalizadores de las mezclas enantioméricas de ésteres hidrofóbicos usando un sistema de disolvente bifásico. Más particularmente, la presente invención se refiere a la síntesis enantioselectiva mediada por enzimas de los compuestos antivirales, tales como 2-hidroximetil-5- (5-fluorocitosin-1-il) -1, 3-oxatiolano (FTC) y sus análogos, en un sistema de reacción no homogéneo.

Antecedentes de la invención

Existen serios obstáculos para comercializar los procedimientos viables para la resolución enzimática de las mezclas enantioméricas de los ésteres hidrofóbicos. Por ejemplo, cuando se usa un procedimiento de conversión enzimática en presencia de un disolvente orgánico, la velocidad de inactivación de la enzima es muy elevada con respecto al mismo procedimiento llevado a cabo en un disolvente acuoso. Un problema que causa confusión es que los disolventes que son menos destructivos para el catalizador tienen a menudo menos capacidad para solubilizar la mayoría de los sustratos hidrofóbicos. En el mejor de los casos, algunos procedimientos serían más eficaces si se llevan a cabo en presencia de disolventes más hidrofóbicos, tales como los disolventes orgánicos no miscibles. Un objetivo de la presente invención es proporcionar un sistema no homogéneo, que permita que se conviertan mayores concentraciones de sustratos hidrofóbicos en producto, mientras que, de manera simultánea, consuman menos catalizador.

Los obstáculos mencionados anteriormente se deben superar para reducir el coste de la producción de fármacos enantioméricos de fármacos antivirales. Tales fármacos son esenciales para ganar la lucha en la conquista de las enfermedades virales emergentes. Por ejemplo, incluso hoy en día, el índice de infección por HIV continúa a un ritmo vertiginoso, con 16.000 nuevas infecciones al día a nivel mundial [Balter, M. Science 280, 1863-1864 (1998) ]. Hayzonas de África subsahariana en las que al menos el 25% de la población está infectada, por ejemplo en Botswana y Zimbabwe. Sin embargo, el coste de los fármacos antivirales, actualmente está mucho más allá del alcance de la mayoría de tales víctimas de la infección por VIH.

Los análogos nucleósidos, tales como 3'-tiaribofuranosil-HL-citosina ("3-TC") , 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT) [Blair E., Darby, G., Gough, E., Littler, D., Rowlands, D., Tisdale, M. Antiviral Therapy, BIOS Scientific Publishers Limited, 1998], (-) -2', 3'-didexosi-5-fluoro-3'-tiacitidina ("FTC") y 2', 3'-didexosi-3'-tiacitidina son agentes antivirales importantes [Liotta, D.C. 216th ACS National Meeting, Medicinal Chemistr y Abstract, Boston, MA, August 2327, 1998; Hoong, L.K., Strange, L.E., Liotta, D.C., Koszalka, G.W., Burns, C.L., y Schinazi, R. F., J. Org. Chem. 1992, 57, 5563-5565]. Se ha comercializado el 3-TC tanto como fármaco anti-VIH como fármaco anti-VHB y el FTC está en ensayo clínico para su evaluación como un fármaco antiviral [Liotta, D.C., Schinazl, R.F., y Choi, W. B., patentes de los Estados Unidos de América Nºs 5.210.085, 5.700.937 y 5.814.639]. Ya que la técnica es para obtener tanto el enantiómero (-) (-) -FTC como el (-) -2', 3'-didexosi-3'-tiacitidina, que presenta la actividad antiviral más potente y de menor toxicidad, en comparación con los correspondientes isómeros (+) , hay una necesidad imperiosa de procedimientos de preparación eficaces y rentables tanto de los isómeros (-) -FTC como de los isómeros (-) -21, 3-didexosi-3'-tiacitidina para ampliar las opciones de tratamiento de los pacientes en todo el mundo [Liotta, D.C. 216th ACS National Meeting, Medicinal Chemistr y Abstract, Boston, MA, August 23-27, 1998; Hoong, L.K., Strange, L.E., Liotta, D.C., Kaszalka, G.W., Burns, C.L., y Schinazi, R.F., J. Org. Chem. 1992, 57, 5563-5565].

Se han usado muchas enzimas hidrolasa para la resolución de los ésteres de FTC [Hoong, L.K., Strange, L.E., Liotta, D.C., Koszalka, G.W., Burns, C.L. y Schinazi, R. F., J. Org. Chem. 1992, 57, 5563-5565]. Sin embargo, los impedimentos permanecen en el desarrollo práctico de los procedimientos químicos mediados por enzimas para la producción de FTC y de los compuestos similares. Primero, las enzimas hidrolasa, con la excepción de las lipasas, se han considerado vulnerables al entorno bifásico (Documento WO 97/44445 Lalonde y col., J. Am. Chem._Soc., 117, 6845-6852 (1995) , Milton, y col., Chemical Abstracts, 124 (5) , resumen #55332 (1996) , Brand y col., Chemical Abstracts, 127 (20) , resumen #278395 (1997) ) . Segundo, la solubilidad de muchos ésteres de FTC en los medios acuosos es demasiado baja para conseguir una producción económicamente viable del producto resuelto. Una solución posible ha sido añadir un disolvente co-orgánico miscible en agua para aumentar la concentración del éster en la disolución. Un ejemplo es el uso de disoluciones de acetonitrilo y agua [Hoong, L.K., Strange, L.E., Liotta, D.C., Koszalka, G.W., Burns, C.L. y Schinazi, R.F., J. Org. Chem. 1992, 57, 5563-5565; Liotta y col., patente de los Estados Unidos de América Nº 5.827.727]. Aunque el uso de un disolvente orgánico miscible en agua y una disolución acuosa aumenta la concentración del sustrato en disolución, tiene el lamentable efecto de disminuir drásticamente la conversión catalizada por la enzima y la estabilidad de la enzima. Este problema se acentúa especialmente, cuando el sustrato no está completamente disuelto, pero también está presente como una suspensión sólida sin disolver (alta concentración de la carga de sustrato) . Se obtuvieron resultados similares en nuestro laboratorio. Cuando los disolventes orgánicos miscibles en agua, tales como isopropanol, dimetilformamida (DMF) , 1-metil-2-pirrolidinona, dimetilsulfóxido (DMSO) , metanol, acetonitrilo, etanol, 1-propanol se usaron como codisolventes para la resolución, la carga de concentración máxima del sustrato fue de un 3%. La presencia del

sustrato no disuelto disminuyó la enantioselectividad cuando la concentración del sustrato fue superior a un 3%. Además, el uso de disolventes orgánicos miscibles en agua y en disolución acuosa, en concentraciones de codisolventes orgánicos miscibles en agua superiores a un 20%, tenían un acentuado impacto negativo en la actividad de la enzima, especialmente en la esterasa de hígado de cerdo (PLE) .

La presente invención se dirige específicamente a diversos impedimentos en la realización de la técnica que tienen el efecto de que la resolución enzimática de las mezclas enatioméricas sea caro económicamente. Primero, se pensó que la conversión enzimática se debería llevar a cabo en condiciones homogéneas, porque los sistemas bifásicos daban como resultado una escasa reproducibilidad [véase Liotta y col., patentes de los Estados Unidos de América Nºs 5.827.727, 5.892.025, 5.914.331; o Matson, Patente de los Estados Unidos de América Nº 4.800.162 en la que se propone una membrana activada para separar los componentes acuosos y los orgánicos]. Una ventaja potencial para el uso de los sistemas no homogéneos sería la solubilización mejorada del sustrato. Es de suponer que, en un sistema no homogéneo, se podría tener en cuenta una concentración mayor de muchos sustratos hidrofóbicos. Antes de la presente invención, se pensaba que se deberían evitar los disolventes alcohólicos, porque estos disolventes desnaturalizan las enzimas [Liotta y col., patentes de los Estados Unidos de América Nºs 5.827.727, 5.892.025, 5.914.331]. La presente invención es un avance sobre la técnica porque proporciona específicamente el uso de disolventes alcohólicos que forman sistemas no homogéneos con agua. Además, el uso de sistemas de disolvente no homogéneo proporciona una solubilización aumentada para más sustratos hidrofóbicos que se podrían tener en cuenta anteriormente en la técnica. Esto está en contraste con otros procedimientos en los que el mismo sustrato se hace más soluble en agua y después es dispersada en el componente acuoso (Wald y col., Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.057.427) . Además, la presente invención desvela un procedimiento que requiere una cantidad menor de enzima por unidad de producto.

Las mejoras adicionales conseguidas mediante la presente invención permiten el uso de diversos disolventes alcohólicos en un procedimiento enzimático. Además, la presente invención proporciona un modo de procedimiento alternativo, en el que los requisitos para la enzima y para... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la resolución de un compuesto de Fórmula A:

en la que: X = H o F; Y = CH2, O, S, Se o NH; en el que el procedimiento comprende las etapas de:

(a) dispersión de una mezcla enantiomérica de un compuesto de Fórmula B

en la que:

R es alquilo C1-C8; X = H o F; Y = CH2, O, S, Se o NH;

con una concentración entre un 5% y un 45% (peso/volumen del sistema no homogéneo) , en un sistema de disolvente orgánico para producir un componente orgánico;

(b) proporcionar un sistema de disolvente acuoso para producir un componente acuoso; y

(c) poner en contacto el componente orgánico y el componente acuoso para formar un sistema no homogéneo a una temperatura entre 5 ºC y 45 ºC; y

en el que una enzima hidrolasa es dispersada en el componente orgánico, en el componente acuoso o en el sistema no homogéneo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula B es 2-butiriloximetil-5- (5-fluorocitosin1-il) -1, 3-oxatiolano.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que:

a) dicho componente orgánico comprende entre un 5 y un 90% del sistema no homogéneo; y

b) dicho sistema no homogéneo también comprende entre un 1 y un 20% de tensioactivo; y

c) dicha concentración de tensioactivo es calculada en base al volumen de dicho sistema no homogéneo.

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la enzima hidrolasa es

seleccionado el grupo que consiste en esterasa de hígado de cerdo, lipasa pancreática de cerdo, lipasa de las 30 especies Pseudomonas, lipasa de Aspergillus niger y subtilisina.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enzima hidrolasa es un cristal de enzima reticulado.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el cristal de enzima reticulado está reticulado con glutaraldehído.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enzima hidrolasa es una enzima inmovilizada.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enzima hidrolasa es una enzima soluble.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enzima hidrolasa es la esterasa de hígado de cerdo.

10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el éster no racémico quiral es aislado a partir de dicho componente orgánico.

11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicho alcohol no racémico quiral es aislado a partir de dicho componente acuoso.

12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la mezcla enantiomérica es dispersado en el componente orgánico con una concentración entre un 5% y un 15%.

13. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la mezcla enantiomérica es dispersado en el componente orgánico con una concentración entre un 5% y un 20%.

14. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicha mezcla enantiomérica es dispersado en dicho componente orgánico con una concentración entre un 10% y un 20%.

15. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicho componente orgánico comprende menos de un 50% de disolvente orgánico miscible en agua.

16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho componente orgánico comprende uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcoholes C4-C8, nitrometano, diclorometano, tolueno, metil isobutil cetona, acetato de terc-butilo y alcanos.

17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho componente orgánico comprende uno o ambos de los alcoholes n-amílico y 3-metil-3-pentanol.

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho tensioactivo es seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos catiónicos, tensioactivos aniónicos y tensioactivos no iónicos.

19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho tensioactivo es seleccionado del grupo que consiste en monolaurato de polioxietilensorbitán, éter de poliglicol sulfato sódico de alquilo (C9-C13) , 2, 6, 8-trimetil-4noniloxipolietilenoxietanol, ácido glucodesoxicólico, H-gluco-piranósido de octilo, sulfosuccinato de dioctilo y ácido desoxicólico.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho tensioactivo es un monolaurato de polioxietilensorbitán.

21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho tensioactivo es sulfosuccinato de dioctilo.

22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho tensioactivo es añadido al componente orgánico.

23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho tensioactivo es añadido al componente acuoso.

24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho tensioactivo es formulado con dicha enzima hidrolasa.

25. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicho sistema de disolvente acuoso comprende agua y excipientes seleccionados del grupo que consiste en sales tamponantes, agentes alcalinizantes, conservantes antimicrobianos, estabilizantes, adyuvantes de filtración, coenzimas, excipientes que facilitan la dispersión y excipientes que facilitan la función de la enzima.

26. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicho sistema de disolvente acuoso comprende agua tamponada con tampón fosfato a un pH mayor que 7.

27. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicho sistema de disolvente acuoso comprende agua tamponada con 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propanodiol o Tris (hidroximetil) aminometano.

28. Un sistema no homogéneo, bifásico para la resolución de un compuesto de Fórmula A:

en la que:

X = H o F; Y = CH2, O, S, Se o NH; que comprende:

a) una enzima hidrolasa; b) una mezcla enantiomérica de un compuesto de Fórmula B

en la que:

R es alquilo C1-C8;

X = H o F;

Y = CH2, O, S, Se o NH;

c) un componente orgánico; d) un componente acuoso en contacto con el componente orgánico;

en el que la mezcla enantiomérica es dispersada con una concentración entre un 5% y un 45% (peso/volumen del sistema no homogéneo) , en un sistema de disolvente orgánico para producir el componente orgánico.

29. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que la enzima hidrolasa es seleccionado del grupo que consiste en esterasa de hígado de cerdo, lipasa pancreática de cerdo, lipasa de las especies Pseudomonas, lipasa de Aspergillus niger y subtilisina.

30. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que la enzima hidrolasa es un cristal de enzima reticulado.

31. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el cristal de enzima reticulado está reticulado con glutaraldehído.

32. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que la enzima hidrolasa es una enzima 25 inmovilizada.

33. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que la enzima hidrolasa es una enzima soluble.

34. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 29, en el que dicha enzima hidrolasa es la esterasa de hígado de cerdo.

35. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicha mezcla enantiomérica comprende 2-butiriloximetil (5-fluorocitosin-il) -1, 3-oxatiolano.

36. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que la mezcla enantiomérica es dispersada en el componente orgánico con una concentración entre un 5% y un 15%.

37. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que la mezcla enantiomérica es dispersada en el componente orgánico con una concentración entre un 10% y un 20%.

38. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que la mezcla enantiomérica es dispersada en el componente orgánico con una concentración entre un 5% y un 20%.

39. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicho componente orgánico comprende un disolvente orgánico miscible en agua en menos de un 50%.

40. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 39, en el que dicho disolvente orgánico miscible en agua en menos de un 50% comprende uno o más disolvente seleccionados del grupo que consiste en alcoholes C4-C8, nitrometano, diclorometano, tolueno, metil isobutil cetona, acetato de terc-butilo y alcanos.

41. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 40, en el que dicho componente orgánico comprende uno o ambos de los alcoholes n-amílico y 3-metil pentanol.

42. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, que comprende adicionalmente un tensioactivo.

43. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 42, en el que dicho tensioactivo es seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos catiónicos, tensioactivos aniónicos y tensioactivos no iónicos.

44. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 42, en el que dicho tensioactivo es seleccionado del grupo que consiste en monolaurato de polioxietilensorbitán, éter de poliglicol sulfato sódico de alquilo (C9-C13) , 2, 6, 8-trimetil-4-noniloxipolietilenoxietanol, ácido glucodesoxicólico, H-gluco-piranósido de octilo, sulfosuccinato de dioctilo y ácido desoxicólico.

45. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 42, en el que el tensioactivo es un monolaurato de polioxietilensorbitán.

46. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 42, en el que dicho tensioactivo es el sulfosuccinato de dioctilo.

47. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 42, en el que el componente orgánico comprende el tensioactivo.

48. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 42, en el que el componente acuoso comprende el tensioactivo.

49. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 42, en el que el tensioactivo es formulado con la enzima hidrolasa.

50. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicho sistema de disolvente acuoso comprende agua y excipientes seleccionados del grupo que consiste en sales tamponantes, agentes alcalinizantes, conservantes antimicrobianos, estabilizantes, adyuvantes de filtración, coenzimas, excipientes que facilitan la dispersión y excipientes que facilitan la función de la enzima.

51. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicho sistema de disolvente acuoso comprende agua tamponada con tampón fosfato a un pH mayor que 7.

52. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicho sistema de disolvente acuoso comprende agua tamponada con 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propanodiol o Tris (hidroximetil) aminometano a un pH mayor que 7.

53. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el componente orgánico y un componente acuoso están en contacto a una temperatura entre 5 ºC y 45 ºC.

54. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el componente orgánico comprende un alcohol, alcano, cetona, éter, nitro, haloalcano o disolvente orgánico aromático, en el que dicho disolvente orgánico es miscible en agua en menos de un 50%.

55. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el componente orgánico comprende uno o más alcoholes C4-C8 que son miscibles en agua en menos de un 50%.

56. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el componente orgánico comprende alcanos C1-C8 no sustituidos, que son miscibles en agua en menos de un 50%.

57. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el componente orgánico comprende un disolvente miscible en agua en menos de un 50% seleccionado del grupo que consiste en alcohol n-amílico, alcohol isoamílico, alcohol terc-amílico.

58. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el componente orgánico comprende un disolvente miscible en agua en menos de un 50% seleccionado del grupo que consiste en 3pentanol, 1-heptanol, 3-heptanol, 3-metil-3-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 3-etil-3-pentanol, 1-butanol, 2-butanol.

59. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el componente 5 orgánico comprende nitrometano o diclorometano.

60. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el componente orgánico comprende metil isobutil cetona.

61. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el componente orgánico comprende dimetil sulfuro o sulfolano.

62. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el componente orgánico comprende un alcohol, alcano, aromático, cetona, éter, nitro, haloalcano o disolvente orgánico aromático que es miscible en agua en menos de un 50%.

63. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el componente orgánico comprende uno o más alcoholes C4-C8 que son miscibles en agua en menos de un 50%.

64. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el componente orgánico comprende alcanos C1-C8 no sustituidos, que son miscibles en agua en menos de un 50%.

65. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el componente orgánico comprende un disolvente orgánico miscible en agua en menos de un 50% seleccionado del grupo que consiste en alcohol namílico, alcohol isoamílico, alcohol terc-amílico.

66. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el componente orgánico comprende un disolvente miscible en agua en menos de un 50% seleccionado del grupo que consiste en 3-pentanol, 1-heptanol, 3heptanol, 3-metil-3-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 3-etil-3-pentanol, 1-butanol y 2-butanol.

67. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el componente orgánico comprende nitrometano o diclorometano.

68. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el componente orgánico comprende metil isobutil cetona.

69. El sistema no homogéneo de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el componente orgánico comprende dimetil sulfuro o sulfolano.