Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I):

**Fórmula**

en la que R representa un grupo protector de carboxilo seleccionado del grupo de: alquilos, arilos y arilos sustituidos; X representa un anión cloro, bromo o yodo o un grupo que contiene sulfonato o fosfato e y representa un número entero de 1 a 4; que comprende las etapas:

(1) hacer reaccionar cicleno y un éster de ácido acético activado de fórmula (IV)

actuando como un agente alquilante en la que X' es un grupo fácilmente desplazable seleccionado del grupo de cloro, bromo, yodo, sulfonatos y fosfatos y R es un grupo protector de carboxilo seleccionado de alquilos, arilos y arilos sustituidos, para preparar una mezcla;

(2) ajustar el pH de la mezcla a 9,0 ± 0,5;

(3) añadir una sal que comprende un anión X seleccionado del grupo de cloro, bromo, yodo y un grupo que contiene sulfonato o fosfato a la mezcla;

(4) recoger el producto precipitado,

en el que la etapa (3) se realiza previamente a, o después de, la etapa (2).

Síntesis de derivados de cicleno Campo de la invención La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sales de D03A protegido, tales como sales de éster DO3A-tri-t-butílico.

Antecedentes de la invención La Formación de Imágenes por Resonancia Magnética (MRI) es una técnica bien establecida y poderosa para estudiar la estructura interna del cuerpo humano. En el campo de la MRI, se han propuesto diversos quelatos lantánidos de agentes quelantes macrocíclicos a base de ciclenos como agentes de contraste. Tales agentes quelantes macrocíclicos forman complejos de quelato particularmente estables con los iones metálicos paramagnéticos de generación de contraste, tales como gadolinio o disprosio y así son portadores adecuados para los iones de metal para asegurar biodistribución y eliminación apropiadas.

El cicleno (1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano) es un compuesto clave en la preparación de muchos de estos quelantes macrocíclicos. El grupo de ciclenos tri-N-alquilados constituye otro grupo importante de compuestos para la preparación de tales quelantes macrocíclicos. D03A (ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-N, N', N"-triacético) es uno de tales compuestos de cicleno tri-N-alquilado que forma base para agentes de contraste de Resonancia Magnética (RM) . Un grupo de compuestos relacionados es las formas protegidas del compuesto de D03A, tal como DO3A-tri-tbutílico (éster tri-t-butílico del ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-1, 4, 7-triacético) , en el que los tres grupos carboxilo están protegidos.

Los compuestos D03A protegidos, tales como éster D03A-tri-t-butílico y las sales del mismo, son valiosos compuestos intermedios en la preparación de agentes de contraste de RM basados en D03A, tales como por ejemplo, Gd (HP-DO3A) (ProHance™) y Gd (DO3A-butrol) (Gadovist™) .

El éster D03A-tri-t-butílico es un producto comercialmente disponible, pero los productos comercialmente disponibles además de ser caros contienen impurezas de tanto el cicleno di-alquilado como el tetraalquilado. Algunos procedimientos para la preparación del compuesto se conocen de la técnica anterior.

El documento US 5.419.893, se refiere a agentes quelantes; tales como compuestos a base de cicleno y la preparación de los mismos. Se presenta una preparación de éster D03A-tri-t-butílico a partir de cicleno y acetato de terc-butilbromo. La preparación incluye la purificación por cromatografía por desorción súbita. Los productos se preparan como bases libres.

El documento WO 2005/003105 presenta un procedimiento de preparación de 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecanos trialquilados por reacción de cicleno y electrófilos apropiados. La reacción tiene lugar en un disolvente aprótico tal como cloroformo. El producto se purifica por cromatografía de columna. Los productos se preparan como bases libres.

El documento WO 93/02045 desvela un procedimiento alternativo para la preparación de sales de cicleno. En este procedimiento el pH no se ajusta y no se añade sal. La mezcla se agita durante 19 días y el producto precipita durante este periodo.

Como se indicó anteriormente, el éster D03A-tri-t-butílico es un material de partida importante para la preparación de agentes quelantes macrocíclicos y agentes de contraste de RM. El éster D03A-tri-t-butílico comercialmente disponible es caro y comprende impurezas. Las rutas sintéticas existentes requieren una purificación cara y que exige mucho tiempo, tal como la cromatografía, que es una desventaja particular cuando se produce a gran escala. Se busca por lo tanto un procedimiento nuevo para la preparación de éster DO3A-tri-t-butílico, que sea menos caro y que proporcione un producto de pureza mejorada.

Sumario de la invención En vista de las necesidades de la técnica, la presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de D03A protegido, tal como éster D03A-tri-t-butílico (éster 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-1, 4, 7triacético) . Los compuestos se preparan como sales. El procedimiento incluye un procedimiento de tratamiento final que proporciona éster D03A-tri-t-butílico como una sal de pureza mejorada.

Descripción detallada de la invención Visto desde un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparación de una sal DO3A protegida de fórmula I,

en la que R representa un grupo protector de carboxilo, por ejemplo, seleccionado del grupo de álcalis, tales como alquilos C1-C6, arilos y arilos sustituidos. Metilo, propilo, bencilo y terc-butilo son grupos R preferidos. Lo más preferiblemente R es terc-butilo. X representa un anión cloro, bromo o yodo o un grupo que contiene sulfonato o fosfato y es preferiblemente un anión bromo. y representa un número entero de 1 a 4 y es preferiblemente 1.

Cuando X comprende un grupo fosfato la sal formada se basa en un ácido fosfórico (H3PO4) , ácido fosfónico (R'PO3H2) o un ácido fosfínico (R' R" PO2H) , en los que R' y R" son grupos alquilo inferior, tales como un alquilo C1-C6. Cuando X comprende un grupo sulfonato este grupo puede incluir además un grupo alquilo inferior, tal como alquilo C1-C6, por ejemplo que forme la sal metil-SO3H.

Visto desde una realización preferida, la invención proporciona un procedimiento para preparación de éster D03A-trit-butílico, de fórmula II, como sal.

Más preferiblemente, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una mono-sal de los compuestos de fórmula I, tales como la sal de HBr de éster D03A-tri-t-butílico (hidrobromuro de éster terc-butílico del ácido 4, 7-bis-terc-butoxicarbonilmetil-1, 4, 7, 10-tetraazaciclododec-1-il) -acético) .

El procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la invención proporciona un nuevo procedimiento de tratamiento final que implica una precipitación optimizada proporcionando material de alta pureza y en altos rendimientos. El nuevo procedimiento de tratamiento final proporciona selectivamente altos rendimientos del producto tri-N-alquilado como sal. Se ha encontrado que es mucho más simple preparar DO3A protegido de fórmula 20 I, tal como éster D03A-tri-t-butílico, de alta pureza cuando se prepara éste como una sal, comparado con preparaciones de la base libre. Se encuentra que la obtención del producto tri-N-alquilado en forma pura aumenta enormemente cuando se precipita el producto en su forma de sal. Una gran ventaja del procedimiento de la invención es que la sal de producto trialquilado se puede separar de subproductos por precipitación y que no se requiere más purificación, o es mínima, del producto final de sal precipitado. El procedimiento simple es especialmente beneficioso cuando se produce el producto en grandes cantidades.

Todos los materiales de partida, disolventes y coadyuvantes, tales como bases, están comercialmente disponibles. El procedimiento es fácil de realizar y no se requieren reactivos especiales o condiciones de reacción rigurosas.

En una primera realización, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I que comprende las etapas:

(1) hacer reaccionar cicleno y un agente de alquilación que es un éster de ácido acético activado para formar una mezcla, comprendiendo la mezcla DO3A protegido;

(2) ajustar el pH de la mezcla a 9, 0 ± 0, 5;

(3) añadir una sal a la mezcla;

(4) recoger el producto precipitado.

Las etapas se pueden realizar en el orden en que se dan, o alternativamente, se puede cambiar el orden de la etapa

(2) y (3) , de manera que la adición de la sal (3) se realice previamente a ajustar el pH (2) . Las etapas se realizan preferiblemente en el orden como se dan. Todas las etapas se indican en líneas generales además a continuación.

Después del ajuste del pH y la adición de la sal, empieza a precipitar un material cristalino. El procedimiento comprende además etapas opcionales que aceleran y completan la precipitación además de la recogida y secado del precipitado, para obtener una sal de D03A protegido de fórmula (I) de alta pureza y con un rendimiento alto. La precipitación selectiva del producto trialquilado de fórmula (I) es un resultado de la combinación de optimización de la alquilación en la etapa (1) y ajuste del pH en la etapa (2) .

La etapa (1) comprende hacer reaccionar 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano (cicleno) de fórmula (III) :

(III)

con un éster de ácido acético activado de fórmula (IV) , actuando... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) :

5 (I)

en la que R representa un grupo protector de carboxilo seleccionado del grupo de: alquilos, arilos y arilos sustituidos; X representa un anión cloro, bromo o yodo o un grupo que contiene sulfonato o fosfato e y representa un número entero de 1 a 4; que comprende las etapas:

(1) hacer reaccionar cicleno y un éster de ácido acético activado de fórmula (IV)

actuando como un agente alquilante en la que X' es un grupo fácilmente desplazable seleccionado del grupo de cloro, bromo, yodo, sulfonatos y fosfatos y R es un grupo protector de carboxilo seleccionado de alquilos, arilos y arilos sustituidos, para preparar una mezcla;

(2) ajustar el pH de la mezcla a 9, 0 ± 0, 5;

(3) añadir una sal que comprende un anión X seleccionado del grupo de cloro, bromo, yodo y un grupo que contiene sulfonato o fosfato a la mezcla;

(4) recoger el producto precipitado, en el que la etapa (3) se realiza previamente a, o después de, la etapa (2) .

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (2) se realiza previamente a la etapa (3) .

20 3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (3) se realiza previamente a la etapa (2) .

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en el que R representa t-butilo, X representa bromo e y es 1.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa (1) se realiza en presencia de un disolvente polar miscible en agua.

25 6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que el disolvente es N, N-dimetilacetamida.

7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa (2) comprende ajustar el pH por adición de: carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxidos alcalinos o fosfato de sodio.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la sal añadida en la etapa (3) es 30 KBr.

9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la etapa (4) comprende añadir un disolvente no polar a la mezcla de la etapa (3) .

10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la etapa (4) comprende recoger el producto por filtración o centrifugación seguido por secado del producto.

11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el rendimiento obtenido del compuesto de fórmula (I) está por encima de 60% basado en la cantidad molar del material de partida de cicleno.

12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que proporciona un compuesto de fórmula (I) con una pureza de al menos 95%.