Sellante polimérico para tejidos.

Una composición que comprende al menos una primera y segunda moléculas precursoras donde:

i) la primera molécula precursora es un polímero basado en poli (etilenglicol) que tiene x grupos nucleofílicos seleccionados del grupo consistente de grupos tiol o amino, donde x es igual a 2 o mayor de 2, preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8

ii) la segunda molécula precursora es de la fórmula general:

A-[ (C3H6O) n- (C2H4O) m-B]i Donde m y n son enteros de 1 a 200 i es mayor de 2, preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 A es un punto o unidad estructural de ramificación B es un grupo insaturado conjugado

Sellante polimérico para tejidos Campo de la invención La presente invención se relaciona con biomateriales, especialmente sellantes poliméricos para tejidos y moléculas precursoras capaces de formar biomateriales, especialmente sellantes poliméricos para tejidos y métodos para preparar y utilizarlos. En particular, la presente invención se relaciona con biomateriales para sellar o bloquear desgarres, cortes o abrasiones.

Antecedentes de la invención Durante la ejecución de procedimientos médicos como parte de una intervención quirúrgica o tratamiento de una lesión, un médico frecuentemente tiene que tratar con la extravasación de fluidos corporales, tales como fluidos cerebroespinales durante cirugía de cerebro o de la médula espinal o sangre resultante de una herida, una enfermedad o un trastorno o de un procedimiento quirúrgico. La restauración del tejido y la integridad de la circulación es importante para un resultado positivo de un tratamiento independientemente de si el daño ha sido el resultado de una herida o de un procedimiento quirúrgico.

El método más antiguo para unir tejidos dañados es el uso de ajustadores mecánicos tales como pinzas, grapas o suturas. Los aseguradores de tejido mecánicos sufren de una variedad de limitaciones. Los aseguradores mecánicos requieren significativa habilidad, consumen tiempo para su aplicación y pueden presentar fugas a lo largo de la línea de la unión, lo que por sí mismo puede causar traumas adicionales a los tejidos circundantes. También, los aseguradores mecánicos pueden ser no efectivos en un cierto número de órganos altamente vascularizados. Estás desventajas hacen más lento adicionalmente el procedimiento quirúrgico y el tiempo de curación.

Los intentos para superar estás desventajas han dado como resultado el desarrollo de adhesivos, gomas o sellantes capaces de unir superficies de tejido entre si rápidamente, bien sea solos o en combinación con aseguramiento mecánico mientras que promueven, o al menos no inhiben, la curación normal y reducen o evitan la pérdida de fluidos corporales.

Una clase común de adhesivos para tejidos son los materiales basados en fibrina, que contienen un concentrado de fibrinógeno y trombina. Los adhesivos de fibrina son típicamente adhesivos de dos componentes que cuando se mezclan juntos con una fuente de calcio reaccionan para estimular las últimas etapas de la cascada formadora de coágulos sanguíneos que se presenta de forma natural.

El coagulo resultante se adhiere al tejido y sirve como puente entre el tejido, las brechas y sella el tejido hasta que pueda ocurrir la curación. Sin embargo, los adhesivos basados en fibrina han encontrado un éxito limitado debido a la baja resistencia de los materiales sellantes y al riesgo de transfección asociado cuando se utilizan productos derivados de la sangre humana.

Las gomas basadas en gelatina entrecruzada con un aldehído también se han encontrado con un éxito limitado. Representantes de esta clase de goma son gelatina-resorcinol entrecruzadas con formaldehído (GRF) o glutaraldehído (GRFG) . Mientras que las gomas con base en gelatina se han estudiado extensamente y han mostrado en general ser efectivas, estás composiciones se han encontrado con éxito limitado debido al uso de soluciones de gelatina caliente, a la irritación de los tejidos asociada con el aldehído y a la naturaleza critica de los procesos de manipulaciones necesarios para obtener un entrecruzamiento apropiado en el sitio de unión.

Obedeciendo las limitaciones antes descritas, se ha dirigido un esfuerzo de desarrollo considerable hacia el hallazgo de una composición sintética adecuada que pueda ser utilizada como gomo o sellante de tejidos. Con este fin, se han investigado cianoacrilatos, poliuretanos, polimetacrilatos y polietilenglicoles, entre otros polímeros sintéticos, como gomas o sellantes para tejidos con éxito limitado. Hay pocas composiciones de goma o sellantes para tejidos disponibles que satisfacen los requerimientos resistencia mecánica suficiente y biocompatibilidad, además de propiedades de manipulación consistentes con una amplia variedad de escenarios quirúrgicos.

Sin embargo, estás composiciones muestran desventajas con respecto a la manipulación y propiedades mecánicas tal como hinchamiento del biomaterial. Así, existe una necesidad para un biomaterial que pueda aplicarse como goma o sellante de tejido que no solamente sea biocompatible, sino que también sea una cura bien definida y muestre una combinación de las propiedades mecánicas requeridas.

Por lo tanto es un objeto de la presente invención proveer composiciones, métodos y kits adecuados para formar biomateriales sintéticos para uso como sellantes de tejidos. Es un objeto adicional de la invención proveer un biomaterial para uso como sellante de tejido que evite un bajo incremento en el volumen obedeciendo a la incorporación de agua. Es un objeto adicional de la invención proveer un biomaterial sintético como sellante para tejido que sea completamente reabsorbible con el tiempo. Es un objeto adicional de la invención proveer un biomaterial sintético con buena resistencia mecánica para uso como sellante de tejidos. Es un objeto adicional de la invención proveer un material sintético que pueda servir potencialmente como adjunto para reparaciones del tejido dural suturado durante una cirugía de cráneo y reduce o evita la fuga de fluido cerebroespinal hacia el ambiente externo.

Resumen de la invención Se describen aquí composiciones y métodos para hacer biomateriales para uso como sellantes de tejidos, kits que contienen moléculas precursoras para la formación de biomateriales y el uso de biomateriales en escenarios quirúrgicos. Las composiciones, las cuales se utilizan para hacer los biomateriales, comprenden al menos una primera y segunda moléculas precursoras. La primera molécula precursora contiene al menos dos grupos nucleofílicos y la segunda molécula precursora contiene al menos dos grupos electrofílicos. Los grupos nucleofílicos y electrofílicos de la primera y segunda moléculas precursoras son capaces de formar enlaces covalentes una con otra bajo condiciones fisiológicas. El entrecruzamiento ocurre preferiblemente en agua bajo condiciones básicas. Las moléculas precursoras se seleccionan con base en las propiedades deseadas del biomaterial. En una realización, la primera molécula precursora es un polímero basado en poli (etilenglicol) que tiene x grupos nucleofílicos seleccionados del grupo consistente de grupos tiol o amino, donde x es mayo que o igual a 2. Preferiblemente, los grupos x nucleofílicos son grupos tiol. Preferiblemente, la segunda molécula precursora es un copolímero de bloque de brazos múltiples de poli (óxido de etileno-óxido de propileno) (PEO-PPO) funcionalizado en cada uno de sus brazos con grupos insaturados conjugados y la segunda molécula precursora es de la fórmula general I:

A-[ (C3H6O) n- (C2H4O) m-B]i (Fórmula I)

Donde n y m son enteros de 1 a 200

i es mayor de 2, preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8

A es un punto de ramificación B es un grupo insaturado conjugado, por ejemplo, acrilato.

Tales polímeros son vendidos por BASF bajo la marca comercial Tetronic®.

En una realización preferida, la primera molécula precursora es un poli (etilenglicol) de cuatros brazos (PEG) funcionalizado sobre cada uno de sus brazos con un grupo tiol (pentaeditritol) , poli (etilenglicol, éter tetra-sulfhidrilo "PEG tetratiol") . En una realización más preferida, pentaeritritol poli (etilen glicol) éter tetra-sulfhidrilo tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 2 a 20 kD, más preferiblemente en un rango de aproximadamente 3 a 11 kD y aún más preferiblemente en un rango de 5 a 10 kD. En otra realización, los grupos B insaturados conjugados de la segunda molécula precursora están arco con grupos acrilato. Preferiblemente, el punto de ramificación A de la segunda molécula precursora se selecciona del grupo consistente de carbono, glicerol, pentaeritritol, dipentaeritritol y etilendiamina. más preferiblemente, el punto de ramificación A de la segunda molécula precursora es etilendiamina. La segunda molécula precursora de la Fórmula I tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 10 a 25 kD, más preferiblemente en el rango de aproximadamente 12 a 20 kD y aún más preferiblemente en el rango de aproximadamente 14 a 18 kD. Preferiblemente, cada uno de los brazos de la primera o segunda moléculas precursoras tienen el mismo grado de polimerización. Esto significa... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende al menos una primera y segunda moléculas precursoras donde:

i) la primera molécula precursora es un polímero basado en poli (etilenglicol) que tiene x grupos nucleofílicos seleccionados del grupo consistente de grupos tiol o amino, donde x es igual a 2 o mayor de 2, preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8

ii) la segunda molécula precursora es de la fórmula general:

A-[ (C3H6O) n- (C2H4O) m-B]i Donde m y n son enteros de 1 a 200 i es mayor de 2, preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 A es un punto o unidad estructural de ramificación B es un grupo insaturado conjugado

2. La composición de la reivindicación 1 donde x es igual a 4.

3. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 donde la primera molécula precursora es pentaeritritol poli (etilenglicol) éter tetra-sulfhidrilo.

4. La composición de la reivindicación 3 donde pentaeritritol poli (etilenglicol) éter tetra-sulfhidrilo tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 2 a 20 kD.

5. La composición de la reivindicación 4 donde pentaeritritol poli (etilenglicol) éter tetra-sulfhidrilo tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 3 a 11 kD.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde B de la segunda molécula precursora es un grupo acrilato.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el punto o unidad estructural A de ramificación de la segunda molécula precursora se selecciona del grupo consistente de carbono, glicerol, pentaeritritol, dipentaeritritol y etilendiamina.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la segunda molécula precursora tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 10 a 25 kD.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende adicionalmente una base.

10. La composición de la reivindicación 9 donde la base es carbonato de sodio.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde la composición comprende adicionalmente un colorante.

12. La composición de la reivindicación 11 donde el colorante es seleccionado del grupo consistente de azul de metileno, verde de lisamina y verde rápido.

13. Un método para hacer un biomaterial que comprende las etapas de:

i) proveer una primera molécula precursora que es un polímero basado en poli (etilenglicol) que tiene x grupos nucleofílicos seleccionados del grupo consistente de grupos tiol o amino, donde x es igual a 2 o mayor de 2, preferiblemente 3, 4, 5 o 6

ii) provee una segunda molécula precursora la cual es de la fórmula general:

A-[ (C3H6O) n- (C2H4O) m-B]i Donde m y n son enteros de 1 a 200 i es mayor de 2, preferiblemente 3, 4, 5 o 6 A es un punto o unidad estructural de ramificación B es un grupo insaturado conjugado iii) hacer reaccionar las moléculas precursoras de las etapas i) y ii) en presencia de una solución básica para formas una red tridimensional entrecruzada.

14. El método de la reivindicación 13 donde la primera molécula precursora y la segunda molécula precursora están disueltas antes de la etapa iii) en solución regulada acuosa que tiene un pH ácido.

15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 13 y 14 donde el biomaterial se forma en menos de 2 minutos.

16. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 13 y 15 donde el biomaterial se forma en menos de 10 segundos.

17. El método de la reivindicación 13 donde la composición de la etapa iii) tiene un pH en el rango de entre 9 a

13.

18. Un biomaterial sintético formado a partir de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

19. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como un sellante de tejidos.

20. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para recurrir la superficie de un tejido.

21. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para reducir, inhibir o contener la pérdida de un fluido o gas biológico.

22. Uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la manufactura de un medicamente para efectuar la unión no quirúrgica de una primera superficie y una segunda superficie.

23. Un kit para formar un biomaterial que comprende:

i) un primer contenedor que comprende una molécula precursora que es un polímero basado en poli (etilenglicol) que tiene x grupos nucleofílicos seleccionados del grupo consistente de grupos tiol o amino, donde x es igual a 2 o mayor de 2, preferiblemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8.

ii) un segundo contenedor que comprende una segunda molécula precursora de la fórmula general:

A-