Un procedimiento de determinar si es probable que un paciente de cáncer colorrectal (CRC) se beneficie del tratamiento con un fármaco dirigido a la vía del EGFR,

que comprende las etapas de:

a) obtener un espectro de masas de una muestra del paciente basada en sangre;

b) realizar una o más etapas pre-procesamiento predefinidas en el espectro de masas obtenido en la etapa a);

c) obtener valores de intensidad integrados de características seleccionadas en dicho espectro en uno o más intervalos m/z predefinidos después de que se hayan realizado las etapas de pre-procesamiento en el espectro de masas de la etapa b); y

d) usar los valores obtenidos en la etapa c) en un algoritmo de clasificación usando un equipo de formación que comprende espectros marcados de clase producidos de muestras basadas en sangre de otros pacientes para identificar al paciente que es probable que se beneficie o que es probable que no se beneficie del tratamiento con dicho fármaco;

en el que el uno o más intervalos m/z comprende uno o más intervalos m/z seleccionados del grupo de intervalos m/z que consisten en:

5732 a 5795 5811 a 5875 6398 a 6469 11376 a 11515 11459 a 11599 11614 a 11756 11687 a 11831 11830 a 11976 12375 a 12529 23183 a 23525 23279 a 23622 y 65902 a 67502;

y en el que el fármaco comprende un anticuerpo monoclonal inhibidor del factor de crecimiento epidérmico.

Selección de pacientes con cáncer colorrectal para el tratamiento con fármacos dirigidos a la vía del EGFR

Antecedentes

La presente invención se refiere al campo de identificación de pacientes de cáncer que probablemente se beneficien del tratamiento con fármacos dirigidos a la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . La identificación para la selección inicial para el tratamiento implica análisis por espectros de masas de muestras de sangre del paciente junto con un algoritmo de clasificación usando un equipo de formación de espectros marcados de clase de otros pacientes con la enfermedad.

El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es una causa principal de muerte por cáncer en varones y en mujeres en Estados Unidos. Al menos hay (4) cuatro tipos distintos de CPNM, incluidos adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, macrocítico y broncoalveolar. El carcinoma de pulmón de células escamosas (epidermoide) es un tipo microscópico de cáncer que con más frecuencia se relaciona con el tabaquismo. El adenocarcinoma de pulmón representa más del 50 % de todos los casos de cáncer de pulmón en EE.UU. Este cáncer es más frecuente en mujeres y sigue siendo el tipo más frecuente observado en no fumadores. El carcinoma macrocítico, especialmente aquéllos con características neuroendocrinas, normalmente se asocia con la diseminación de tumores al cerebro. Cuando el NSCLC entra en la circulación sanguínea, se puede diseminar a sitios distantes tales como el hígado, los huesos, el cerebro y otras partes del pulmón.

El tratamiento del NSCLC ha sido relativamente malo durante los años. La quimioterapia, la piedra angular del tratamiento de los cánceres avanzados, es solo ligeramente eficaz, con la excepción de los cánceres localizados. Aunque la cirugía es la opción terapéutica más potencialmente curativa para el NSCLC, no siempre es posible, depende de la etapa en la que se encuentre el cáncer.

Los recientes enfoques para el desarrollo de fármacos anticancerosos para tratar a los pacientes con NSCLC se centran en reducir o eliminar la capacidad de las células cancerosas para crecer y dividirse. Estos fármacos anticancerosos se usan para alterar las señales hacia las células que les indican si crecen o mueren. Normalmente, el crecimiento celular está estrechamente controlado por las señales que reciben las células. Sin embargo, en el cáncer, esta señalización es incorrecta y las células siguen creciendo y dividiéndose de un modo incontrolado, formando de este modo un tumor. Una de estas vías de señalización comienza cuando una sustancia química del cuerpo, denominado factor de crecimiento epidérmico, se une a un receptor que se encuentra en la superficie de muchas células del cuerpo. El receptor, conocido como receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , envía señales a las células a través de la activación de una enzima denominada tirosina cinasa (TK) que se encuentra en el interior de las células. Las señales se usan para comunicar a las células que crezcan y se dividan.

El uso de tratamientos dirigidos en oncología ha abierto nuevas oportunidades para mejorar las opciones de tratamiento en tumores sólidos en estado avanzado en los que anteriormente la quimioterapia era la única opción viable. Por ejemplo, se han aprobado fármacos dirigidos a la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (incluidos, sin limitaciones, Tarceva (erlotinib) , Erbitux (cetuximab) , Iressa (gefitinib) ) , o están en evaluación para el tratamiento de los tumores sólidos en estado avanzado, en concreto el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) . Metro G y col., Rev Recent Clin Trials, enero 2006; 1 (1) :1-13.

Una limitación de casi todos los tratamientos sistémicos contra el cáncer es que un único agente será activo únicamente en una minoría de pacientes. A medida que evoluciona el campo de los tratamientos dirigidos, cada vez es más evidente que los biomarcadores predictivos son parte integral para el éxito de cualquier tratamiento dado. De hecho, muchos de los agentes que recientemente han aprobado las autoridades reguladoras han sido en enfermedades que albergan una alteración molecular universal y, por tanto, un marcador predictivo de facto (p. ej., imatinib en la leucemia mielógena crónica) o junto con un ensayo para seleccionar pacientes (p. ej., trastuzumab en el cáncer de mama positivo para HER2) . De igual modo, la administración de un agente dirigido a una población de pacientes no seleccionados se suele acompañar de una tasa de respuesta de modesta a inexistente (p. ej., gefitibib, 250 mg en HNSCC) . Ostensiblemente, el desarrollo satisfactorio de cualquier fármaco debería estar unido a predictores de su eficacia, ya que estos marcadores incrementarían considerablemente la probabilidad de que un paciente individual se beneficie. Dada la morbididad y la carga de tratar a pacientes de cáncer con agentes ineficaces, es imperativo que se realicen estos esfuerzos.

Aunque en algunos ensayos se ha demostrado que los inhibidores del EGFR (EGFR-I) generan suficiente beneficio para la supervivencia incluso en poblaciones no seleccionadas, en otras no se ha producido un beneficio sustancial. Esto condujo a AstraZeneca a retirar su inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR (gefitinib, Iressa) del mercado de Estados Unidos. Incluso en el caso de los EGFR-I aprobados, cada vez está más claro que son necesarias pruebas eficientes y fiables para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con EGFR-I frente a aquellos que no es probable que se beneficien. Ladanyi M, y col., Mod Pathol. Mayo 2008; 21 SupI. 2:S 16-22.

En la solicitud de patente de EE.UU. anterior de los autores nº 11/396.328, publicada como publicación de patente de EE.UU. nº 2007/0231921, los autores han demostrado que una simple prueba de pretratamiento en suero usando espectrometría de masas y sofisticadas técnicas de análisis de datos usando un clasificador y un equipo de formación de espectros marcados de clase de otros pacientes con la enfermedad ha sido prometedora para la selección de pacientes para el tratamiento con fármacos dirigidos a la vía del EGFR en pacientes de cáncer de pulmón no microcítico. Véase también, Taguchi F. y col., JNCI 2007 v99 (11) , 838-846. La prueba, denominada VeriStrat en su versión comercial, asigna la marca “Buena según VeriStrat” o “Mala según VeriStrat” a las muestras de plasma o suero de pretratamiento. En el artículo del JNCI se ha demostrado que es más probable que los pacientes “buenos según VeriStrat” se beneficien del tratamiento con EGFR-I que los pacientes malos según VeriStrat, con un cociente de riesgos instantáneos entre pacientes “Buenos según VeriStrat” y “Malos según VeriStrat “ de aproximadamente 0, 5.

El cáncer colorrectal (”CRC”) es el cáncer del colon o del recto. El colon es la porción más baja del intestino grueso y es la última parte del sistema digestivo a través de la cual pasa el alimento. El recto es la última sección del colon, a través de la cual se eliminan del cuerpo los residuos sólidos. El cáncer colorrectal es una de las formas más frecuentes de cáncer. Es el tercero en frecuencia, por detrás del cáncer de pulmón y de próstata en varones en EE.UU. También es tercero en frecuencia por detrás del cáncer de pulmón y de mama en mujeres. El cáncer colorrectal representa aproximadamente el 10 por ciento de todos los casos nuevos de cáncer cada año en EE.UU. También es responsable de aproximadamente el 10 % de todas las muertes por cáncer.

Sumario de la invención

Los autores han descubierto que el análisis con espectros de masas de las muestras de pacientes y la clasificación usando un equipo de formación descrito en nuestra solicitud de patente previa no solo proporcionan una herramienta de selección para identificar inicialmente pacientes de NSCLC que probablemente se beneficien de los fármacos dirigidos a la vía del EGFR sino que también los procedimientos proporcionan una herramienta de selección para la selección de pacientes de CRC para el tratamiento mediante dichos fármacos y, en particular, mediante inhibidores del EGFR (EGFR-I) que son anticuerpos monoclonales, tales como cetuximab (Erbitux) y panitumumab.

Adicionalmente, como los procedimientos de la presente divulgación solo requieren muestras de sangre simples, los procedimientos permiten un modo rápido y no intrusivo de selección de estos pacientes.

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1. Un procedimiento de determinar si es probable que un paciente de cáncer colorrectal (CRC) se beneficie del tratamiento con un fármaco dirigido a la vía del EGFR, que comprende las etapas de:

a) obtener un espectro de masas de una muestra del paciente basada en sangre;

b) realizar una o más etapas pre-procesamiento predefinidas en el espectro de masas obtenido en la etapa a) ;

c) obtener valores de intensidad integrados de características seleccionadas en dicho espectro en uno o más intervalos m/z predefinidos después de que se hayan realizado las etapas de pre-procesamiento en el espectro de masas de la etapa b) ; y

d) usar los valores obtenidos en la etapa c) en un algoritmo de clasificación usando un equipo de formación que comprende espectros marcados de clase producidos de muestras basadas en sangre de otros pacientes para identificar al paciente que es probable que se beneficie o que es probable que no se beneficie del tratamiento con dicho fármaco;

en el que el uno o más intervalos m/z comprende uno o más intervalos m/z seleccionados del grupo de intervalos m/z que consisten en:

5732 a 5795 5811 a 5875 6398 a 6469 11376 a 11515 11459 a 11599 11614 a 11756 11687 a 11831 11830 a 11976 12375 a 12529 23183 a 23525 23279 a 23622 y 65902 a 67502;

y en el que el fármaco comprende un anticuerpo monoclonal inhibidor del factor de crecimiento epidérmico..

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el espectro de masas se obtiene de un espectrómetro de masas MALDI.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que las etapas pre-procesamiento predefinidas comprenden una etapa de resta del fondo que produce un espectro con fondo restado y una etapa de normalización que realiza una normalización del espectro de fondo restado.

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el equipo de formación comprende espectros marcados de clase producidos a partir de muestras basadas en sangre obtenidas de pacientes de cáncer de pulmón no microcítico.