Reorganización transanular de lactamas activadas.

Procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula (I) siguiente

en la que:

- R1 y R2 representan independientemente uno del otro un grupo N-protector;

- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C6, un grupo aril(alquilo de C1 a C6), un grupo alquenilo de C2 a C6, o un grupo alcoxicarbonilalquilo;

- Y representa

un grupo -C(HR4)- en el que R4 representa el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C6, un grupo arilo, un grupo aril(alquilo de C1 a C6), o un grupo alquenilo de C2 a C6, o

un grupo orto-fenileno,

caracterizado porque comprende:

- una etapa (a1) que consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (II) siguiente: en la que R1, R2, R3 e Y son tal como se han definido anteriormente, o

- una etapa (a2) que consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (III) siguiente: en presencia de un compuesto R3-X en las que R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, R3 es tal como se ha definido anteriormente con la exclusión del hidrógeno, y X representa un halógeno, o,

- en el caso en que Y representa un grupo -C(HR4)-, una etapa (a3) que consiste en hacer reaccionar con una 20 base el compuesto de fórmula (IV) siguiente:

en presencia de un compuesto de fórmula R4-X en la que R1, R2, R3 son tal como se han definido anteriormente, R4 es tal como se ha definido anteriormente con la exclusión del hidrógeno, y X representa un halógeno, o

- en el caso en que Y representa un grupo -C(HR4)-, una etapa (a4) que consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (V) siguiente:

en presencia de un compuesto de fórmula R4-X, en las que R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, R3 es idéntico a R4 y es tal como se ha definido anteriormente con la exclusión del hidrógeno, y X representa un halógeno.

Reorganización transanular de lactamas activadas.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento que permite sintetizar unos productos naturales, o unos intermedios quirales de síntesis de productos naturales, de manera simple y estereocontrolada.

Este procedimiento da acceso a una serie de moléculas cuyas vías de síntesis existentes son largas y fastidiosas.

En efecto, los procedimientos de la técnica anterior de dimerización de los UNCA son siempre racemizantes y no permiten ninguna diversidad estructural de los compuestos obtenidos puesto que los grupos R de las cadenas laterales son, por definición, idénticos. Ahora bien, de manera sorprendente, la reorganización del procedimiento según la presente invención está totalmente enantiocontrolado y los productos obtenidos pueden ser ópticamente

puros. La síntesis de derivados de pirrolidin-2, 4-diona y de dihidroquinolin-2, 4-diona ya se ha descrito en los documentos DE 1 934 383 y FR 2 320 752.

El procedimiento según la invención utiliza una reorganización de lactamas activadas tales como las dicetopiperazinas y las benzodiazepindionas en condiciones básicas.

El procedimiento de la invención permite preparar unos aminotetramatos y unas aminoquinoleínas mediante una

etapa de reducción de ciclo concomitante a una exclusión de un grupo amino, y eventualmente una sustitución simultánea del ciclo.

La invención se refiere asimismo a una nueva familia de compuestos de interés biológico o farmacéutico, que se pueden obtener según el procedimiento de la invención.

Más precisamente, la invención se refiere a un procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula (I) siguiente:

en la que:

- R1 y R2 representan independientemente uno del otro un grupo N-protector;

- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C6, un grupo aril (alquilo de C1 a C6) , un grupo alquenilo de C2 a C6, o un grupo alcoxicarbonilalquilo;

- Y representa un grupo -C (HR4) - en el que R4 representa el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C6, un grupo arilo, un grupo aril (alquilo de C1 a C6) o un grupo alquenilo de C2 a C6, o

un grupo orto-fenileno, caracterizado porque comprende: 30 -una etapa (a1) que consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (II) siguiente:

en la que R1, R2, R3 e Y son tal como se han definido anteriormente, o

- una etapa (a2) que consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (III) siguiente:

en presencia de un compuesto R3-X en las que R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, R3 es tal como se ha definido anteriormente con la exclusión del hidrógeno, y X representa un halógeno, o,

- en el caso en que Y representa un grupo -C (HR4) -, una etapa (a3) que consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (IV) siguiente:

en presencia de un compuesto de fórmula R4-X en las que R1, R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente, R4 es tal como se ha definido anteriormente con la exclusión del hidrógeno, y X representa un halógeno, o

- en el caso en que Y representa un grupo -C (HR4) -, una etapa (a4) que consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (V) siguiente:

en presencia de un compuesto de fórmula R4-X, en las que R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, R3 es idéntico a R4 y es tal como se ha definido anteriormente con la exclusión del hidrógeno, y X representa un halógeno.

X es ventajosamente Cl o Br.

Por el término "grupo alquilo de C1 a C6" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo alquilo

de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, en particular, los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo. Ventajosamente, se trata de un grupo metilo o isopropilo.

Por el término "grupo alquenilo de C2 a C6" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, en particular el grupo vinilo o alilo, ventajosamente un alilo.

Por el término "grupo arilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, uno o varios ciclos aromáticos que tienen de 5 a 8 átomos de carbono, que pueden estar acoplados o fusionados. En particular, los grupos arilo pueden ser unos grupos monocíclicos o bicíclicos, preferentemente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo. Ventajosamente, se trata de un grupo fenilo.

Por el término "grupo arilalquilo de C1 a C6" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo arilo

tal como se ha definido anteriormente, unido por medio de un grupo alquilo de C1 a C6 tal como se ha definido anteriormente. En particular un grupo arilalquilo es un grupo bencilo.

Por el término "grupo alcoxi" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, en particular los grupos OCH3 y OC2H5.

Por el término "grupo alcoxicarbonilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo alcoxi tal

comos se ha definido anteriormente unido por medio de un grupo carbonilo. Un ejemplo de grupo alcoxicarbonilo es el grupo acetilo. Ventajosamente, se trata de un grupo terc-butiloxicarbonilo.

Por el "término" grupo ariloxi" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo arilo tal como se ha definido anteriormente, unido por medio de un átomo de oxígeno. Ventajosamente, se trata del grupo benciloxi.

Por el término "grupo ariloxicarbonilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo ariloxi tal

como se ha definido anteriormente, unido por medio de un grupo carbonilo. Ventajosamente, el grupo ariloxicarbonilo es el grupo carbobenciloxi.

Por el término "alcoxicarbonilalquilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo alcoxi tal como se ha definido anteriormente, unido por medio de un carbonilo unido a su vez por medio de un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente. Ventajosamente, se trata de un grupo CH2COOC2H5 o CH2CH2COOCH3.

Por el término "grupo N-protector" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier sustituyente que protege el grupo NH2 contra las reacciones indeseables tales como los grupos N-protectores descritos en Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981) ) y Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vol. 1 a 8 (J. Wiley & sons, 1971 a 1996) . Los grupos N-protectores comprenden los carbamatos, las amidas, los derivados N-alquilados, los derivados aminoacetal, los derivados N-bencilado, los

45 derivados imina, los derivados enamina y los derivados N-heteroátomo. En particular, el grupo N-protector comprende el formilo, el acetilo, el benzoilo, el pivaloilo, el fenilsulfonilo, el bencilo (Bn) , el t-butiloxicarbonilo (boc) , el benciloxicarbonilo (cbz) , el p-metoxibenciloxicarbonilo, el p-nitro-benciloxicarbonilo, el tricloroetoxicarbonilo (troc) , el aliloxicarbonilo (alloc) , el 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) , el trifluoro-acetilo, los carbamatos de bencilo (sustituidos o no) y similares. Es ventajoso utilizar o bien boc o bien cbz como grupo N-protector debido a la facilidad

relativa de eliminación, por ejemplo mediante unos ácidos moderados en el caso del boc, por ejemplo el ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico en acetato de etilo; o mediante una hidrogenación catalítica en el caso de cbz. Ventajosamente, se trata del grupo boc.

Por el término "átomo de halógeno" se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier átomo de halógeno, ventajosamente seleccionado de entre Cl, Br, I o F.

En la presente invención, se entiende designar mediante "farmacéuticamente aceptable" lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no tóxico ni biológicamente ni de otra forma no deseable y que es aceptable... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula (I) siguiente

en la que: 5 -R1 y R2 representan independientemente uno del otro un grupo N-protector;

- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C6, un grupo aril (alquilo de C1 a C6) , un grupo alquenilo de C2 a C6, o un grupo alcoxicarbonilalquilo;

- Y representa un grupo -C (HR4) - en el que R4 representa el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C6, un grupo 10 arilo, un grupo aril (alquilo de C1 a C6) , o un grupo alquenilo de C2 a C6, o

un grupo orto-fenileno, caracterizado porque comprende:

- una etapa (a1) que consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (II) siguiente:

en la que R1, R2, R3 e Y son tal como se han definido anteriormente, o

- una etapa (a2) que consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (III) siguiente:

en presencia de un compuesto R3-X en las que R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, R3 es tal como se ha definido anteriormente con la exclusión del hidrógeno, y X representa un halógeno, o,

- en el caso en que Y representa un grupo -C (HR4) -, una etapa (a3) que consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (IV) siguiente:

en presencia de un compuesto de fórmula R4-X en la que R1, R2, R3 son tal como se han definido anteriormente, R4 es tal como se ha definido anteriormente con la exclusión del hidrógeno, y X representa un halógeno, o

- en el caso en que Y representa un grupo -C (HR4) -, una etapa (a4) que consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (V) siguiente:

en presencia de un compuesto de fórmula R4-X, en las que R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, R3 es idéntico a R4 y es tal como se ha definido anteriormente con la exclusión del hidrógeno, y X representa un halógeno.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en el caso en que Y representa el grupo ortofenileno, la etapa (a1) consiste en hacer reaccionar con una base el compuesto de fórmula (VI) siguiente:

en la que R1, R2 y R3 son tal como se han definido en la reivindicación 1.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 y R2 pueden ser seleccionados independientemente uno del otro de entre el grupo que comprende los alcoxicarbonilos y el benzoilo, preferentemente el terc-butiloxicarbonilo o el carbobenciloxi.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 y R4 pueden ser

seleccionados independientemente uno del otro de entre el grupo que comprende el isopropilo, el bencilo, el metilo, 10 el sec-butilo, el prenilo, el alilo, -CH2COOC2H5 y -CH2CH2COOCH3.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base se selecciona de entre el grupo que comprende el terc-butilato de potasio, el hidruro de sodio, la litio-diisopropilamina, el litiohexametildisilazano, el potasio hexametildisilazano y la dimetilaminopiridina.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, en el caso en que Y

representa un grupo -C (HR4) - y R3 y R4 son idénticos y representan un grupo alilo, comprende una etapa suplementaria (b1) que consiste en hacer sufrir al compuesto de fórmula (I) una reacción de metátesis de las olefinas intramolecular para dar el compuesto de fórmula (VII) siguiente:

en la que R1 y R2 son tal como se han definido en la reivindicación 1.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, en el caso en que Y representa el grupo -C (HR4) -, comprende las etapas sucesivas suplementarias siguientes que consisten en:

- (b2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) en medio básico con un halogenuro de alilo para dar el compuesto de fórmula (VIII) siguiente:

en la que R1, R2 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1, preferentemente R4 es el isopropilo,

- (c) convertir mediante calentamiento, preferentemente con microondas, el compuesto de fórmula (VIII) en compuesto de fórmula (IX) siguiente:

en la que R1, R2 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1, preferentemente R4 es el isopropilo,

- (d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con un halogenuro de alilo para formar el compuesto de fórmula (X) siguiente:

en la que R1, R2 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1, preferentemente R4 es el isopropilo, y

- (e) convertir el compuesto de fórmula (X) mediante metátesis de las olefinas intramolecular en compuesto de fórmula (XI) siguiente:

en la que R1, R2 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1, preferentemente R4 es el isopropilo.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, en el caso en que R3 representa el grupo EtOOCCH2- e Y representa el grupo -C (HR4) -, comprende una etapa suplementaria (b3) que consiste en hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con un hidruro para formar el compuesto de fórmula (XII) siguiente:

en la que R1, R2 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1, preferentemente R4 es el isopropilo.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque cuando Y representa un grupo - (CHR4) -, comprende una etapa suplementaria (b4) que consiste en hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido trifluoroacético a una concentración másica comprendida entre 3% y 10%, preferentemente igual a 5%, para dar el compuesto de fórmula (XIII) siguiente:

en la que R1, R2 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1, preferentemente R4 es el isopropilo.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque comprende una etapa suplementaria (C4) que consiste en hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con un hidruro, preferentemente NaBH4, para formar el compuesto de fórmula (XIV) siguiente:

en la que R1, R2 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1, preferentemente R4 es el isopropilo.

11. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque comprende una etapa suplementaria (c5) que consiste en hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con el ácido trifluoroacético a una concentración másica comprendida entre 10% y 25%, preferentemente igual a 15%, para dar el compuesto de fórmula (XV) siguiente:

en la que R3 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1, preferentemente R4 es el isopropilo.

12. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, en el caso en que Y representa el grupo - (CHR4) -, comprende una etapa suplementaria (b5) que consiste en hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con un borohidruro, preferentemente NaBH4, para formar el compuesto de fórmula (XVI) siguiente:

en la que R1, R2, R3 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1.