Un proceso para producir un material en partículas que comprende un compuesto que contiene calcio,

el proceso comprende granular una composición fluidizada que comprende el compuesto que contiene calcio opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables bajo condiciones de fluidización en un aparato de lecho fluido continuo.

Proceso para la producción de composiciones de calcio en un lecho fluido continuo

Campo de la Invención

La presente invención se relaciona con el campo de la ciencia de la formulación farmacéutica, en particular con respecto a métodos para mejorar un proceso para la producción de calcio que contiene material en partículas, en donde el material en partículas que contiene calcio tiene un contenido de carbonato de calcio de al menos 40%.

Antecedente

Se puede producir material en partículas o un material granular mediante una variedad de procesos de producción en la fabricación farmacéutica que incluye mezcla a alta velocidad, granulación o compactación seca, extrusión y procesamiento de lecho fluido. El método más común de granulación en la fabricación farmacéutica que es por mezcla a alta velocidad o mezcla de alto corte y secado posterior del granulado húmedo en un lecho fluido. Este método produce un granulado denso que es apropiado para elaborar comprimidos pequeños con una alta densidad. La granulación de lecho fluido se utiliza mucho menos ya que este es un proceso más complicado y más costoso con respecto a la inversión, validación de procesos y costos de puesta en marcha. El proceso de granulación de lecho fluido produce un granulado menos denso, que puede ser indeseable cuando los comprimidos ordinarios a ser hinchados se fabrican. El uso para productos masticables de calcio demanda materias primas muy especializadas y lo más importante un proceso de producción muy delicado. Se ha mostrado la importancia de combinar características críticas de las materias primas junto con un proceso de producción seleccionado cuidadosamente para comprimidos masticables de calcio en la EP-A-1 128 815 de Nycomed Pharma AS.

Este documento describe un proceso por el cual se reduce la masa alta indeseable de un comprimido masticable que contiene carbonato de calcio. El tamaño de comprimido reducido se ha logrado mediante la selección cuidadosa de las propiedades físicas de la fuente de carbonato de calcio y la granulación de lecho fluido y el proceso de secado. Las ventanas óptimas para el tamaño de partícula medio y el área de superficie específica se encuentran que son de 3 a 40 μm y 0.1 a 1.2 m2/g respectivamente para las calidades preferidas de carbonato de calcio. La elección del rango de tamaño de partícula es especialmente importante con el fin de alcanzar una masticabilidad y dispersión satisfactoria en la boca en donde el área de superficie específica es importante con el fin de alcanzar un tiempo de procesamiento corto

o eficiente durante la granulación y fase de secado en un lecho fluido. La etapa de granulación de lecho fluido ha resultado en una distribución muy homogénea del ligador, que a su vez resulta en una dispersión rápida del comprimido cuando se mastica pero también tiene muy buenas propiedades de consolidación durante la etapa de comprimido. Esta última propiedad es muy importante para la productividad de máquinas de formación de comprimido de alta velocidad para asegurar la salida máxima y una demanda mínima para limpieza y mantenimiento de la herramienta de comprimido.

Sin embargo, el uso de la granulación de lecho fluido y secado hace surgir algunos problemas que permanecen sin resolver. Estos problemas se relacionan con el diseño del equipo de lecho fluido en tanda mismo pero también con el control del proceso de lecho fluido en tanda y la ejecución de una receta en tanda.

Los problemas experimentados con lechos fluidos experimentados con tandas se presentan en la sección adelante:

• Los problemas regulares son la adherencia de un polvo o granulado a las partes internas del aparato de lecho fluido, a las boquillas de aspersión y los filtros de aire. Otro problema ha sido las partículas de polvo finas que se alojan por debajo del tamiz de producto detectado en la cámara de sobrepresión inferior en donde la entrada de aire pasa dentro del lecho fluido. Además de la deposición gradual de capas de polvo en la cámara de expansión esto origina una necesidad de la limpieza regular.

• Durante el curso de una receta de tanda de granulado de calcio ha habido problemas en asegurar una fluidización satisfactoria durante el final de la etapa de granulación y el inicio de la etapa de secado. Especialmente durante la estación de verano

donde la capacidad de deshumidificación está en sus límites ha habido problemas con secado insuficiente y formación de grumos en el recipiente del producto. Esto origina un problema significativo de tandas de granulado, que no están de acuerdo con la especificación con respecto al contenido de humedad que también es alto. Con el fin de compensar esto ha sido necesario ajustar la concentración del ligador en el líquido de granulación e incrementar la capacidad del aire que a su vez origina desgaste y rasgado extra en los filtros de escape.

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Así, una reproducibilidad no satisfactoria con respecto al contenido de humedad y tamaño de partícula/distribución del granulado se experimenta en un proceso de tanda aún durante condiciones ambiente constantes con respecto a la humedad del aire de entrada y humedad absoluta. Existe así la necesidad de incrementar la robustez del proceso especialmente en el caso de variaciones de la humedad del aire de entrada.

• El procedimiento de muestreo en proceso para un lecho fluido en tanda es un problema debido al hecho que los granulados de calcio como salen del recipiente de producto pueden no ser homogéneos con respecto al contenido de humedad y distribución del tamaño de partícula. Esto es especialmente el caso cuando ha existido un problema con condiciones muy húmedas en el lecho fluido con un secado insuficiente resultante y formación de grumos.

• El proceso en tanda se ha encontrado que es muy sensible con respecto al área de superficie específica, tamaño de partícula y forma del compuesto que contiene calcio a ser aglomerado. Un incremento en el área de superficie específica o una forma de partícula diferente de carbonato de calcio requerirá frecuentemente trabajo de reformulación y un nuevo conjunto de tandas de calificación y validación para ser producidas.

• Adicionalmente, el proceso es un proceso en tanda en donde la materia prima se puede cargar y remover después de cada tanda, lento retardando considerablemente la rata de producción.

La granulación de lecho fluido continuo y el secado es principalmente un proceso que se ha utilizado para procesos de alto volumen o monoproducto en la industria química y de alimentos. La industria farmacéutica no ha utilizado esta tecnología en ningún gran alcance debido al hecho que la producción farmacéutica requiere normalmente cambios de recetas y tandas rápidas, una limpieza rigurosa entre los cambios de producto y dificultades reguladoras en la definición del tamaño de tanda.

Resumen de la Invención

Se ha encontrado sorprendentemente, que el uso de un aparato de lecho fluido continuo resuelve la mayoría de los problemas con la adherencia del granulado a las partes internas del aparato de lecho fluido, la formación de grumos no controlada en humedades relativamente altas en el recipiente de producto, reproducibilidad no satisfactoria con respecto al contenido de humedad y tamaño de partícula/distribución y problemas relacionados con muestras no homogéneas durante el muestreo del proceso. Esto también reduce el proceso de carga/descarga que consume tiempo del aparato y en particular minimiza la necesidad de limpieza.

También se ha encontrado sorprendentemente que el tamaño de partícula medio puede variar efectivamente sobre un amplio rango de tamaño de partícula en el proceso de lecho fluido continuo al controlar cuidadosamente la carga de humedad, a la que se expone mezcla en polvo.

Adicionalmente se ha encontrado sorprendentemente que el proceso de lecho fluido continuo es mucho menos sensible a dificultades de procesamiento y variación en el contenido de humedad y tamaño de partícula/distribución del granulado cuando se emplean diferentes fuentes de calcio con diferentes características físicas similares al área de superficie específica, tamaño de partícula/distribución y forma de la partícula. Especialmente, se ha encontrado que es posible obtener una distribución del tamaño de partícula mucho más angosta al... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para producir un material en partículas que tiene un contenido de carbonato de calcio de al menos 40%, comprendiendo el proceso granular una composición fluidizada que comprende el compuesto que contiene calcio opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables bajo condiciones de fluidización en un aparato de lecho fluido continuo.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la granulación se desarrolla por medio de un líquido de granulación que se aplica a la composición fluidizada que comprende carbonato de calcio.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el líquido de granulación comprende un ligador farmacéuticamente aceptable.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición que comprende carbonato de calcio comprende un ligador farmacéuticamente aceptable.

5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde el líquido de granulación comprende un disolvente farmacéuticamente aceptable.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el disolvente es agua.

7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende las etapas de

i) cargar continuamente la composición a una zona del aparato de lecho fluido continuo con una velocidad de carga (kg/h) ,

ii) transferir continuamente la composición fluidizada a través de una o más zonas del aparato de lecho fluido continuo con una velocidad correspondiente a la de la velocidad de carga,

iii) humectar continuamente la composición al rociar un líquido de granulación a la composición fluidizada con una carga de aspersión (kg disolvente/h) ,

iv) secar continuamente la composición húmeda, y

v) recolectar continuamente el material en partículas así obtenido con una velocidad de salida correspondiente a la de la velocidad de carga.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde las etapas se desarrollan en dos o más zonas del aparato de lecho fluido continúo.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde la etapa i) y iv) se desarrolla en diferentes zonas del aparato de lecho fluido continuo.

10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde las etapas iii) y iv) se desarrollan en diferentes zonas del aparato de lecho fluido continuo.

11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el material en partículas obtenido tiene un valor de intervalo de más de aproximadamente 2.3 tal como, por ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de aproximadamente 2.1, en más de aproximadamente 2 o en más de aproximadamente 1.9.

12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el proceso es relativamente robusto con respecto a parámetros de procesamiento establecidos hacia los cambios en el tamaño de partícula medio del carbonato de calcio particular empleado.

13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el proceso es relativamente robusto con respecto a parámetros de procesamiento establecidos hacia los cambios en la densidad de masa del carbonato de calcio particular empleado.

14. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el material en partículas obtenido tiene un valor de intervalo de más de aproximadamente 2.3 tal como, por ejemplo, en más

de aproximadamente 2.25, en más de aproximadamente 2.1 o en más de aproximadamente 2 con respecto del tamaño de lecho del aparato de lecho fluido continuo empleado, dado que la composición del material en partículas particular es la misma y la velocidad entre la velocidad de carga (kg/h) y la carga de aspersión (kg/h) se mantiene sustancialmente constante.

15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la escala alta o baja entre diferentes tamaños de equipo de lecho fluido continúo se lleva a cabo al mantener uno o más de los siguientes parámetros de procesamiento establecidos constantes

i) velocidad del aire,

ii) entrada de temperatura de aire,

iii) humedad del aire de entrada,

iv) peso del lecho,

v) velocidad de carga (kg/h) /carga de aspersión (kg disolvente/h) ,

vi) atomizar la presión para las boquillas empleadas,

vii) número de boquillas/área de detección del producto.

16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dos o más de los parámetros de procesamiento de punto establecidos se mantienen constante durante el escalamiento hacia arriba o hacia abajo.

17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde 3 o más tal como, por ejemplo, 4 o más, 5 o más, 6 o más o todos los parámetros de procesamiento de punto establecidos se mantienen constantes durante el escalamiento hacia arriba o hacia abajo.

18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde todos los parámetros de procesamiento establecidos se mantienen constantes durante el escalamiento hacia arriba o hacia abajo.

19. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el material en partículas obtenido tiene un valor de intervalo de más de aproximadamente 2.3 tal como, por ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de aproximadamente 2.1, en más de aproximadamente 2 o en más de aproximadamente 1.9 con respecto del tamaño de partícula del compuesto que contiene calcio particular empleado dado que todas las otras condiciones incluyen los parámetros de procesamiento para los puntos establecidos son sustancialmente idénticos.

20. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el material en partículas obtenido tiene un valor de intervalo de más de aproximadamente 2.3 tal como, por ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de aproximadamente 2.1, en más de aproximadamente 2 o en más de aproximadamente 1.9 con respecto de la densidad de masa del compuesto que contiene calcio particular empleado dado que todas las otras condiciones incluyen los parámetros de procesamiento para los puntos establecidos que son sustancialmente idénticos.

21. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición granulada obtenida bajo las condiciones de estado constante tiene un valor de intervalo que es más pequeño que el obtenido cuando se granula la misma composición con el mismo líquido de granulación, pero en un aparato de lecho fluido en tanda.

22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el valor de intervalo obtenido es aproximadamente 10% o más pequeño que el obtenido utilizando un aparato de lecho fluido en tanda.

23. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la densidad de masa del carbonato de calcio es menos de aproximadamente 1.5 g/ml.

24. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tamaño de partícula medio del carbonato de calcio empleado es menos de aproximadamente 60 μm.

25. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la velocidad entre la velocidad de carga (kg/h) de la composición que comprende el compuesto que contiene calcio y la carga de aspersión (kg disolvente/h) del líquido de granulación está en un rango de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 45 tal como, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 30, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15, de aproximadamente 6 a aproximadamente 14, de aproximadamente 6 a aproximadamente 12, de aproximadamente 6 a aproximadamente 10, de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5 o de aproximadamente 7 a aproximadamente 8.

26. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tamaño de partícula medio del material en partículas obtenido se controla mediante la carga de aspersión y/o el contenido de humedad de la entrada de aire.

27. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde el tamaño de partícula medio del material en partículas obtenido se controla mediante la carga de aspersión y el contenido de humedad de la entrada de aire es constante.

28. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 26 o 27, en donde el tamaño de partícula medio del material en partículas obtenido se incrementa al incrementar carga de aspersión.

29. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tamaño de partícula medio del material en partículas obtenido está en un rango de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 μm tal como, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 μm, de aproximadamente 100 a aproximadamente 350 μm o de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 μm.

30. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-29, en donde el material en partículas comprende

i) carbonato de calcio,

ii) uno o más ligadores

iii) opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables

iv) opcionalmente, uno o más agentes endulzantes.

31. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el material en partículas comprende

i) de aproximadamente 40% a aproximadamente 99.9% p/p de carbonato de calcio,

ii) de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 30% p/p de uno o más ligadores

iii) de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, si está presente, y

iv) de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% p/p de uno o más agentes endulzantes, si están presentes, con la condición de que la concentración total no excede 100%.

32. Uso de un material en partículas tal como se obtiene por un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-31 para la preparación de una forma de dosificación.

33. Uso de un material en partículas tal como se obtiene por un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-31 junto con una composición que contiene vitamina D para la preparación de una forma de dosificación.

Modelo piloto del lecho de fluido continuo WT4-13

FIG . 2

Fotografías SEM que muestran gránulos y estructura de unión del lecho de fluido en tanda y continúo Lecho fluido continúo Lecho fluido en tanda

Efecto principal en el tamaño de partícula medio del Análisis estadístico Statgraphics Valores medidos de resistencia a la compresión y friabilidad correspondiente en el proceso para tandas de perfil de

compactación del ejemplo 3

El efecto de las velocidades de aspersión, concentraciones PVP, temperaturas de granulación de entrada y temperatura de granulación de entrada y humedad del aire de entrada en el tamaño de partícula medio

Distribuciones de tamaño de partícula mediante análisis Malvern para gránulos de calcio del ejemplo 4 Contenido de datos de uniformidad de 10 comprimidos de cada tanda del ejemplo 5