PROCESO DE PREPARACIÓN DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA.

Proceso de preparación de un antagonista del receptor de la endotelina.

Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato, donde: R1 es -CH2CH2OH o -CH2CH2R2; R2 es -O-Rprot, un precursor de -OH o un precursor de -O-Rprot; y Rprot es un grupo protector de alcoholes. El proceso comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu, donde se introduce por el que se introduce el grupo OR1.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201130034.

Solicitante: URQUIMA, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: DEL RIO PERICACHO,JOSE LUIS, VILA TUSELL,XAVIER, SANCHEZ IZQUIERDO,FRANCISCO.

Fecha de Publicación: 10 de Agosto de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
C07D239/52 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Dos átomos de oxígeno.
C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Fragmento de la descripción:

PROCESO DE PREPARACIÓN DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA. 5 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso de preparación de 6- (2hidroxietoxi) -pirimidinas mediante un acoplamiento tipo Mitsunobu. Por lo tanto, la presente invención estaría comprendida dentro del campo de la química. 1 O ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 15 Bosentan en su forma monohidrato es el principio activo del fármaco Tracleer®, un antagonista del receptor de la endotelina de administración oral, para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Bosentan es un derivado de sulfonamida con nombre químico 4-terc-butii-N-[6- (2-hidroxietoxi) -5- (2metoxifenoxi) -2- (2-pirimidinil) pirimidin-4-il]bencenosulfonamida y posee la fórmula estructural (1) ,

Bosentan fue dado a conocer por primera vez en la solicitud de patente EP0526708-A1. En el mismo documento se describen diferentes procesos para su obtención. Uno de estos procesos describe la reacción de 4-terc-butii-N-[6-cloro5- (2-metoxifenoxi) -2- (2-pirimidinil) pirimidin-4-il]bencenosulfonamida con etilenglicol sódico según lo descrito en el Esquema 1.

NLov.t

~..Jl.v

~~ -N Cl Dihaluro Esquema 1

Desde una perspectiva industrial este tipo de reacción es poco adecuada, ya que el etilenglicol sódico a parte de ser tóxico e irritante, se obtiene, según lo descrito en el proceso, mediante reacción de etilenglicol con sodio metal, que es un reactivo peligroso y explosivo debido a su elevada reactividad frente al agua formando entre otros compuestos H2. Por otro lado se requieren condiciones de 1 O reacción enérgicas, como son temperatura elevada, pH de reacción muy básico, el uso de etilenglicol sódico que es un compuesto muy reactivo y tiempos de reacción prolongados. Además, estas condiciones tan drásticas necesarias para conseguir la sustitución del cloro, hace que se produzcan subproductos o impurezas difíciles de separar.

Por ejemplo se forman productos de dimerización, del tipo 1 , 2-diheteroetilen bissulfonamidas, que requieren de complejos sistemas de purificación para su eliminación. Cabe recordar que el nivel de impurezas de los compuestos farmacéuticos es sumamente bajo, y por ejemplo el limite superior que normalmente se acepta de impurezas para un producto sea válido para el consumo humano es inferior al O, 1 O %. También se debe considerar que se genera como subproducto de reacción un gas muy corrosivo como es el HCI.

La solicitud de patente W02001 055120 propone una modificación de esta ruta

25 sintética, de acuerdo con el Esquema 2, que solventa los problemas de dimerización mediante el uso de etilenglicol monoprotegido.

NLov.t

~..Jl.v

~~ -N Cl Dihaluro Esquema 2

La principal problemática de este proceso de obtención de bosentan es que al igual que el proceso propuesto EP0526708-A 1, se emplean reactivos que son agentes sensibilizantes potenciales, como son el dihaluro y el monohaluro de los esquemas 1 y 2. De igual forma se requieren unas condiciones de reacción sustancialmente enérgicas como en el proceso descrito en la EP0526708-A 1.

Las solicitudes de patente W02009095933 y W02009112954 proponen diferentes procesos de obtención de bosentan. Sin embargo, ambas coinciden en un mismo procedimiento consistente en la reacción de 4-terc-butii-N-[6-hidroxi-5- (2metoxifenoxi) -2- (2-pirimidinil) pirimidin-4-il]bencenosulfonamida con un 2

haloetanol, según lo descrito en el Esquema 3.

Esquema 3

Esta ruta de síntesis presenta la ventaja de poder evitar el uso agentes potencialmente sensibilizantes, como son el dihaluro y el monohaluro de los esquemas 1 y 2. No obstante, este proceso alternativo presenta un problema de complicada solución técnica ya que el producto de partida, 4-terc-butii-N-[6hidroxi-5- (2-metoxifenoxi) -2- (2-pirimidinil) pirimidin-4-il]bencenosulfonamida,

25 presenta al menos dos átomos nucleófilos susceptibles de reaccionar indistintamente con el 2-haloetanol. Los átomos que reaccionan competitivamente son el O del grupo OH y el N de la pirimidona. Además a medida que se forma bosentan, el alcohol libre de este puede reaccionar con el haloderivado. La presencia de esta reacción competitiva respecto a la deseada provoca la formación en elevados porcentajes de las impurezas, como por ejemplo el compuesto de fórmula (V) .

La gran similitud estructural de esta impureza respecto a Bosentan hace que tenga un comportamiento físico-químico muy similar lo que hace que su 1O eliminación resulte extremadamente compleja e implique costosos procesos de purificación.

La solicitud de patente W0201 0015623 describe un proceso de preparación de bosentan empleando una química sustancialmente similar a la descrita en W02009095933 y W02009112954, con la diferencia que ésta propone la indroducción del grupo hidroxietilen mediante reacción de la 4-terc-butii-N-[6hidroxi-5- (2-metoxifenoxi) -2- (2-pirimidinil) pirimidin-4-il]bencenosulfonamida con un derivado de etilenglicol que presenta sustituido uno de los dos grupos OH por un buen grupo saliente, según lo descrito en el Esquema 4.

- '/!el

";~::Ó ~o" ~~:'Ó

N GS: grupo saliente eN ~ OH

Esquema 4

Este proceso, al presentar un mecanismo de reacción muy similar al descrito en W02009095933 y W02009112954, presenta la misma desventaja técnica, es decir la formación de la impureza (V) . 5 RESUMEN DE LA INVENCIÓN 1O 15 El problema que soluciona la presente invención es proporcionar un proceso eficiente de obtención de 6- (2-hidroxietoxi) -pirimidinas, y en concreto bosentan. El procedimiento de la presente invención permite la obtención de 6- (2hidroxietoxi) -pirimidinas, y en concreto de bosentan, con un elevado grado de pureza en unas condiciones de reacción muy selectivas y muy poco drásticas, como son temperaturas moderadas, tiempo de reacción muy reducido y pH sustancialmente neutro, sin generación de gases corrosivos. Además este proceso reduce sustancialmente la formación de la impureza (V) y admite el evitar el empleo de reactivos que son agentes sensibilizantes potenciales, como son el dihaluro y el monohaluro de los Esquemas 1 y 2. El proceso de la presente invención se basa en un acoplamiento tipo Mitsunobu entre dos grupos OH. 20 Por lo tanto, un primer aspecto de la invención, es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1) , o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:

25 donde: R1 es -CH2CH20H o -CH2CH2R2, preferiblemente R1 es -CH2CH20H; R2 es -0-Rprot, un precursor de -OH o un precursor de -0-Rprot; y Rprot es un grupo protector de alcoholes; que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula HO-R1, preferiblemente HOCH2CH20H; y un compuesto de fórmula (11) o una de sal de un compuesto de fórmula (11) :

donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4terc-buti1bencenosu lfonam ida;

1 O y, opcionalmente, si se desea y/o si es necesario, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y/o R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Según lo referido en el primer aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (11) contienen un sustituyente R3, donde R3 es el grupo 4-tercbutilbencenosulfonamida o un grupo transformable en el grupo 4-tercbutilbencenosulfonamida. En la presente invención, se entiende por grupo transformable en el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida, un grupo que mediante un proceso químico convencional genere el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida. El estado de la técnica citado describe diferentes procesos de obtención de compuestos de fórmula (11) . El Esquema 5 representa diferentes posibles procesos de obtención de un compuesto de fórmula (lla) que corresponde a un compuesto de fórmula (11) donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida.

25 Según lo referido en el primer aspecto de la invención, opcionalmente, se puede transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y/o R3 en 4-tercbuti1bencenosu lfonam ida.

N~ov. (

N0., A .V

e--: N~OH

(llb)

Esquema 5 5 En una realización preferida de acuerdo con el primer aspecto de la invención, el compuesto de fórmula HO-R1 es HOCH2CH20H. En otra realización preferida de acuerdo con el primer aspecto de...

Reivindicaciones:

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1) , o una sal o un solvato del mismo incluyendo un hidrato:

donde:

1 O R1 es -CH2CH20H o -CH2CH2R2, preferiblemente R1 es -CH2CH20H; R2 es -0-Rprot, un precursor de -OH o un precursor de -0-Rprot; y Rprot es un grupo protector de alcoholes;

que comprende un acoplamiento tipo Mitsunobu entre: un compuesto de fórmula 15 HO-R1, y un compuesto de fórmula (11) o una de sal del mismo:

N~o; (

~~.A .U

N.'f -N OH N

(11)

donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida o un precursor del grupo 4

terc-butilbencenosulfonamida; y, opcionalmente, transformar, en cualquier orden, -CH2CH2R2 en -CH2CH20H y R3 en 4-terc-butilbencenosulfonamida.

2. El proceso según la reivindicación anterior donde el compuesto de fórmula H025 R1 es HOCH2CH20H.

3. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R1 es CH2CH20H.

4. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R3 es el grupo 4-terc-butilbencenosulfonamida.

5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el acoplamiento tipo Mitsunobu se lleva a cabo en presencia de al menos una fosfina y de al menos un azodicarbonilo.

6. El proceso según la reivindicación anterior donde la fosfina es un compuesto de fórmula (111) :

(111)

donde cada uno de los tres grupos R4 son independientemente un grupo arilo, arilo sustituido, 0-arilo, 0-arilo sustituido, C1-C7 alquilo, C1-C7 alquilo sustituido, O (C1-C7 alquilo) y O (C1-C7 alquilo sustituido.

7. El proceso según la reivindicación anterior donde el compuesto de fórmula (111) es un compuesto seleccionado entre trifenilfosfina, tributilfosfina y difenilpiridilfosfina, preferiblemente es trifenilfosfina.

8. El proceso según cualquiera de las tres reivindicaciones anteriores, donde el azodicarbonilo es un compuesto de fórmula (IV) :

o R5) lN', NI (R5

o (IV)

donde los dos grupos Rs son independientemente O (C1-C7alquilo) , O (C1-C7alquilo sustituido) , 0-arilo, 0-arilo sustituido, OCH2-arilo, OCH2-arilo sustituido, N (C1-C7 alquilo) 2 y N (C1-C7 alquilo substitido) 2. 5 9. El proceso según la reivindicación anterior donde el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto seleccionado entre azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo y 1, 1 '- (azodicarbonil) dipepiridina, preferiblemente es azodicarboxilato. 1O 10. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar en presencia de al menos un disolvente orgánico. 15 11. El proceso según la reivindicación anterior, donde el disovente orgánico se selecciona entre acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, N, Ndimetilformamida, diclorometano y cualquiera de sus mezclas, preferiblemente acetonitrilo. 20 12. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 11, donde Rprot es un grupo seleccionado entre acetales, éteres silílicos, éteres, ésteres, carbonatos y derivados de ácidos sultánicos. 25 13. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 150 ºC. 30 14.El proceso según la reivindicación anterior, donde el acoplamiento tipo Mitsunobu tiene lugar a una temperatura de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 120 ºC, preferiblemente entre aproximadamente 60 ºC y aproximadamente 90ºC.

15. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de fórmula (1) es bosentan. 16.El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de fórmula (1) es bosentan monohidrato. 5 17.El proceso según la reivindicación anterior, que además comprende una etapa de reducción del diámetro medio de partícula de bosentan monohidrato por debajo de 1 00 ¡..tm. 1 O

18. El proceso según cualquiera de las tres reivindicaciones anteriores que además incluye mezclar el bosentan obtenido con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica.

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