PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN DE FORMAS CRISTALINAS DE ARIPIPRAZOL.

Procedimientos de preparación de formas cristalinas de aripiprazol Solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los EE.UU. N.º 60/530.297, presentada el 16 de diciembre de 2003; la solicitud provisional de los EE.UU. N.º 60/533.831, presentada el 30 de diciembre de 2003; la solicitud provisional de los EE.UU. N.º 60/618.404, presentada el 13 de octubre de 2004; y la solicitud provisional de los EE.UU. N.º 60/618.960, presentada el 14 de octubre de 2004. Campo de la invención La invención abarca formas cristalinas de formas de aripiprazol y procedimientos de preparación de las mismas. Antecedentes de la invención La esquizofrenia es el tipo más común de psicosis provocada por una actividad de neurotransmisión excesiva del sistema nervioso dopaminérgico en el sistema nervioso central. Se han desarrollado varios fármacos que bloquean la neurotransmisión del receptor dopaminérgico en el sistema nervioso central para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia. Entre los fármacos desarrollados están los compuestos de tipo fenotiazina tales como clorpromazina, compuestos de tipo butirofenona, tales como haloperidol, y compuestos de tipo benzamida, tales como sulpirida. Estos fármacos mejoran los denominados síntomas positivos en el periodo agudo de la esquizofrenia, tales como alucinaciones, delirios y excitaciones. Sin embargo, muchos fármacos para tratar la esquizofrenia no son eficaces para mejorar los denominados síntomas negativos que se observan en el periodo crónico de esquizofrenia tales como apatía, depresión emocional e hipopsicosis. Los fármacos usados actualmente producen efectos secundarios no deseables, tales acatisia, distonia, discinesia parkinsoniana y discinesia tardía, bloqueando la neurotransmisión del receptor dopaminérgico en el cuerpo estriado. Son particularmente deseables los fármacos que mejoran los síntomas tanto negativos como positivos de la esquizofrenia pero que disminuyen el efecto secundario no deseable de la esquizofrenia. El aripiprazol es un fármaco psicotrópico que muestra una afinidad alta por los receptores D2 y D3 de dopamina, 5-HT1A y 5- HT2A de serotonina; una afinidad moderada por receptores D4 de dopamina, 5-HT2C y 5-HT7 de serotonina, 1-adrenérgicos y H1 de histamina; y afinidad moderada por el sitio de recaptación de serotonina. El aripiprazol no tiene una afinidad apreciable por los receptores muscarínicos colinérgicos. El mecanismo de acción de aripiprazol, como con otros fármacos que tienen eficacia en la esquizofrenia, se desconoce. Sin embargo, se ha propuesto que la eficacia del aripiprazol está mediada a través de una combinación de actividad agonista parcial en receptores de D2 y 5-HT1A y actividad antagonista en receptores de 5-HT2A. La patente japonesa Kokai N.º 02-191256 da a conocer que los cristales de anhídrido de aripiprazol se fabrican normalmente por recristalización de anhídrido de aripiprazol en etanol o calentando hidrato de aripiprazol a una temperatura de 80 ºC. De acuerdo con el documento WO 03/26659, el anhídrido de aripiprazol preparado por estos procedimientos es significativamente higroscópico. Los procedimientos del 4.º Simposio japonés-coreano en Tecnología de separación (6-8 de octubre, 1996) dieron a conocer que los cristales de anhídrido de aripiprazol pueden existir como cristales de tipo I y de tipo-II. Se pueden preparar cristales de aripiprazol de tipo I recristalizando aripiprazol en una solución de etanol o calentando hidrato de aripiprazol a 80 ºC. Se pueden preparar cristales de aripiprazol de tipo II calentando los cristales de tipo I a de 130 ºC a 140 ºC durante 15 horas. Este procedimiento no se aplica fácilmente a una preparación a escala industrial de anhídrido de aripiprazol. La publicación PCT WO 03/26659 da a conocer la preparación de aripiprazol anhidro de tipo I y las formas cristalinas A, B, C y D. Normalmente, el procedimiento para preparar las formas cristalinas comprende calentar aripiprazol anhidro cristalino. Sin embargo, el procedimiento es complicado ya que requiere aripiprazol anhidro cristalino como material de partida. El proceso en la publicación PCT sólo se puede llevar a cabo después de la preparación, el aislamiento y la purificación de aripiprazol. Por tanto, sólo después de realizar las etapas adicionales se puede calentar el aripiprazol anhidro cristalino para obtener las formas cristalinas deseadas de aripiprazol. Adicionalmente, el secado y el calentamiento pueden afectar a la distribución de las formas cristalinas y/o a la pureza cristalina, si el secado provoca la transformación cristalina de una forma cristalina a otra. Las estructuras cristalinas alternadas que poseen las ventajas de fabricación y la estabilidad de aripiprazol anhidro son muy deseadas. Así mismo, son necesarios procedimientos para preparar aripiprazol sin coste ni etapas adicionales. 2 E04815093 02-01-2012   Sumario de la invención Se describen en el presente documento formas cristalinas de aripiprazol anhidro que son no-higroscópicas y que mantienen la estabilidad del compuesto durante su almacenamiento, y procedimientos para preparar las formas cristalinas de aripiprazol no higroscópicas. Se describen en el presente documento Se describe una forma de aripiprazol anhidro cristalina I caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X a 16,8, 19,6, 20,6, 22,3 y 25,1 grados dos-theta, ± 0,2 grados dos-theta. La invención abarca la forma de aripiprazol II caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X a 16,5, 18,7, 22,4 y 23,5 grados dos-theta, ± 0,2 grados dos-theta. Una realización de la invención abarca la forma de aripiprazol cristalina II sustancialmente pura. Por ejemplo, la forma II sustancialmente pura puede abarcar una forma II que tiene más de un 10 % en peso de otras formas de aripiprazol cristalinas. La invención abarca una forma II que tiene no más de un 20 % en peso de compuesto cristalino 1, compuesto cristalino 2, forma C, o forma D, preferentemente no más de un 10 %, y más preferentemente no más de un 5 % en peso. También se describe una forma de aripiprazol cristalina VI caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X a 17,6, 17,8, 20,6 y 24,9 grados dos-theta, ± 0,2 grados dos-theta. También se describe una forma cristalina de aripiprazol VIII caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X a 4,4, 8,7, 20,8, 21,6 y 26,0 grados dos-theta, ± 0,2 grados dos-theta. También se describe una forma de aripiprazol cristalina X caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X a 18,2, 22,4, 22,8 y 24,3 grados dos-theta, ± 0,2 grados dos-theta. También se describe una forma cristalina de aripiprazol XI caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X a 5,9, 18,0, 20,5, 24,5 y 25,1 grados dos-theta, ± 0,2 grados dos-theta. También se describe una forma de aripiprazol cristalina XIV caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X a 11,0, 23,6, 24,7, 25,2 y 29,0 grados dos-theta, ± 0,2 grados dos-theta. También se describe una forma de aripiprazol cristalina XIX caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X a 17,4, 18,7, 20,0, 23,3 y 24,5 grados dos-theta, ± 0,2 grados dos-theta. También se describe una forma de aripiprazol cristalina XX caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X a 19,6, 20,4, 20,8, 22,1 y 24,5 grados dos-theta, ± 0,2 grados dos-theta. Otra realización de la invención abarca un procedimiento de preparación de una forma II suspendiendo el compuesto de aripiprazol cristalino 2 en acetona a temperatura ambiente para formar la forma II, y recogiendo la forma II. Otra realización de la invención abarca procedimientos para preparar la forma de aripiprazol cristalina que comprenden disolver aripiprazol en un disolvente para formar una mezcla, calentar la mezcla de desde aproximadamente 40 ºC hasta aproximadamente 132 ºC, enfriar la mezcla hasta formar un precipitado de aripiprazol y recoger el precipitado. Un segundo procedimiento de preparación de la forma de aripiprazol cristalina II comprende disolver aripiprazol en un disolvente para formar una mezcla, calentar la mezcla hasta el punto de ebullición del disolvente hasta que se disuelva el aripiprazol, añadir un codisolvente para precipitar el aripiprazol, enfriar la mezcla hasta de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 4 ºC, y recoger el precipitado. El segundo procedimiento puede comprender además enfriar la mezcla de disolvente y aripiprazol hasta el punto de ebullición del codisolvente antes de añadir el codisolvente si el punto de ebullición del codisolvente es menor que el punto de ebullición del disolvente. También se describen procedimientos de preparación de la forma I que comprenden proporcionar la forma cristalina de aripiprazol X y secar la forma X para obtener la forma I. Otra realización... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina de aripiprazol II caracterizada por al menos uno de un patrón de XRD que tiene picos a 16,5, 18,7, 21,9, 22,4 y 23,5 grados dos-theta, ±0,2 grados dos-theta, o un barrido de DSC que muestra una endoterma ancha y pequeña en el intervalo de aproximadamente 100 ºC a aproximadamente 130 ºC y una endoterma de fusión a de aproximadamente 148 ºC a aproximadamente 150 ºC, y que tiene menos de un 20 % en peso del compuesto cristalino 1, compuesto cristalino 2, forma cristalina C, o forma cristalina D de aripiprazol, en donde: "compuesto cristalino 1" se define en la reivindicación 13 a continuación; "compuesto cristalino 2" se define en la reivindicación 6 a continuación; "forma cristalina C" se caracteriza por picos de difracción de rayos X a 12,6, 13,7, 15,4, 18,1, 19,0, 20,6, 23,5 y 26,4 grados dos-theta y "forma cristalina D" se caracteriza por picos de difracción de rayos X a 8,7, 11,6, 16,3, 17,7, 18,6, 20,3, 23,4 y 25,0 grados dos-theta. 2. La forma cristalina de aripiprazol de la reivindicación 1, caracterizada además por picos de XRD a 10,2, 11,8, 20,0, 20,7, 26,2, 27,3 y 29,0 grados dos-theta, ± 0,2 grados dos-theta. 3. La forma cristalina de aripiprazol de la reivindicación 1 o reivindicación 2 que tiene menos de un 10 % en peso del compuesto cristalino 1, compuesto cristalino 2, forma cristalina C o forma cristalina D de aripiprazol. 4. La forma cristalina de aripiprazol de la reivindicación 3 que tiene menos de un 5 % en peso del compuesto cristalino 1, compuesto cristalino 2, forma cristalina C o forma cristalina D de aripiprazol. 5. La forma cristalina de aripiprazol de la reivindicación 3 ó 4 que tiene no más de un 10 % en peso de otras formas de aripiprazol cristalinas. 6. Un procedimiento de preparación de la forma II como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 suspendiendo el compuesto cristalino 2, caracterizado por un patrón de XRD que tiene picos a 8,8, 14,5, 17,8, 20,5 y 22,2 grados dos-theta ±0,2 grados dos-theta, en acetona hasta que se forma la forma II. 7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el compuesto cristalino 2 se suspende en acetona durante de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente tres a aproximadamente 24 horas. 8. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el compuesto cristalino 2 se suspende en acetona durante aproximadamente cinco horas. 9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que la forma II tiene una tamaño promedio de aproximadamente 300 micrómetros o menos. 10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, que comprende además secar la forma II a aproximadamente 50 ºC. 11. Un procedimiento de preparación de la forma cristalina II, que comprende: disolver el aripiprazol en cloroformo, tetrahidrofurano, dietilamina, acetona, acetonitrilo, piperidina, acetato de butilo o DMF para formar una mezcla, calentar la mezcla hasta el más bajo de los puntos de ebullición del disolvente o hasta el punto de fusión del aripiprazol de entre aproximadamente 40 ºC y aproximadamente 132 ºC; enfriar la mezcla hasta que la forma cristalina de aripiprazol II precipita; y recoger el aripiprazol. 12. Un procedimiento de preparación de la forma cristalina de aripiprazol II como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende: disolver el aripiprazol en tetrahidrofurano para formar una mezcla, calentar la mezcla hasta el punto de ebullición del disolvente hasta que se disuelva el aripiprazol, enfriar la mezcla, añadir un codisolvente seleccionado de éter, acetona, 2-propanol o agua a la mezcla de aripiprazol y disolvente hasta que la forma cristalina de aripiprazol II precipita, y recoger dicha forma de aripiprazol II. 13. Un procedimiento de preparación de la forma cristalina de aripiprazol II como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende: proporcionar el compuesto cristalino de aripiprazol 1, caracterizado por un patrón de XRD que tiene picos a 15,5, 19,5, 22,6, 24,9 y 30,6 grados dos-theta ±0,2 grados dos-theta; y secar el aripiprazol para obtener la forma cristalina de aripiprazol II. 14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la etapa de secado se realiza a una temperatura de aproximadamente 35 ºC. 15. El procedimiento de la reivindicación 13 o reivindicación 14, en el que la etapa de secado se realiza a una presión de menos de aproximadamente 100 mm Hg (1,333·10 4 Pa). 16. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de aripiprazol II, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 17 E04815093 02-01-2012   17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que el aripiprazol está presente en una cantidad de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 70 % en peso. 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en la que el aripiprazol está presente en una cantidad de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 30 % en peso. 19. Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar la forma cristalina de aripiprazol II, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 20. El uso de la forma cristalina de aripiprazol II, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para preparar una composición farmacéutica para tratar, mejorar o reducir los síntomas asociados con la esquizofrenia. 21. El uso de la reivindicación 20, en el que la composición farmacéutica se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente por día. 22. El uso de la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg por dosis. 18 E04815093 02-01-2012   19 E04815093 02-01-2012   E04815093 02-01-2012   21 E04815093 02-01-2012   22 E04815093 02-01-2012   23 E04815093 02-01-2012   24 E04815093 02-01-2012   E04815093 02-01-2012   26 E04815093 02-01-2012   27 E04815093 02-01-2012   28 E04815093 02-01-2012   29 E04815093 02-01-2012   E04815093 02-01-2012   31 E04815093 02-01-2012   32 E04815093 02-01-2012   33 E04815093 02-01-2012   34 E04815093 02-01-2012   E04815093 02-01-2012   36 E04815093 02-01-2012   37 E04815093 02-01-2012   38 E04815093 02-01-2012   39 E04815093 02-01-2012   E04815093 02-01-2012   41 E04815093 02-01-2012   42 E04815093 02-01-2012