Procedimiento para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina utilizando compuesto de metilhidroxilaminopropanol ópticamente activo como intermedio.

Un procedimiento para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina,

que comprende pasos de:

hacer reaccionar un compuesto de (S)-metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II)

con halonaftaleno para formar un compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la fórmula (III),

y llevar a cabo una reacción de escisión N,O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representado por la fórmula (III) para formar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina,

en donde R es alquilo C1-8; y halo es F, Cl, Br ó I.

Procedimiento para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina utilizando compuesto de metilhidroxilaminopropanol ópticamente activo como intermedio.

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina utilizando un compuesto de metilhidroxilaminopropanol quiral como intermedio.

2. Descripción de la tecnica relacionada

La (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina (Duloxetine®) es un farmaco antidepresivo desarrollado por Eli Lilly and Company, Inc. Se han publicado diversos metodos para preparar Duloxetine®. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nO 5, 023, 269 describe un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema:

En este ejemplo se utiliza 2-acetiltiofeno como material de partida para reaccionar con formaldehído y dimetilamina con el fin de formar un producto de Mannich, concretamente 3-dimetilamino-1- (2-tienil) propan-1-ona. Se realiza sobre esta propanona una reducción con hidruro para formar el correspondiente 3-dimetilamino-1- (2-tienil) propan- -1-ol. Despues se hace reaccionar con fluoronaftaleno el propanol resultante para formar N, N-dimetil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina. Posteriormente, se obtiene Duloxetine® racemico por desmetilación de esta propilamina. En este procedimiento, el rendimiento de desmetilación es muy bajo, alrededor del 41%. Ademas, Duloxetine® producido por esta ruta es racemico. En consecuencia, la patente de EE.UU. nO 7, 538, 232 divulga un procedimiento para conservar la integridad quiral mediante el uso de una mezcla de disolventes organicos. Sin embargo, los diferentes tipos de disolventes organicos utilizados en el procedimiento para preparar Duloxetine® aumentan el coste del tratamiento ulterior. Ademas, el uso de disolventes organicos mezclados tambien resulta desventajoso a la hora de satisfacer las tendencias crecientes de protección medioambiental. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de desarrollar un nuevo procedimiento para preparar Duloxetine® quiral. Compendio de la invención A la luz de los inconvenientes de la tecnica anterior antes mencionados, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II)

en donde R es alquilo C1-8. Ademas, la configuración absoluta del centro quiral del mismo es S.

En un aspecto de la presente invención, el (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) se utiliza como un intermedio para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina (Duloxetine®) . En consecuencia, la presente invención tambien provee el uso del compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol en una forma ópticamente activa representado por la fórmula (II) como un intermedio en la sfntesis de (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina.

En otro aspecto de la presente invención, la presente invención provee un procedimiento para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina ( Duloxetine®) con mayor rendimiento y bajo coste de tratamiento mediante el uso del compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) como el intermedio.

En la presente invención, el procedimiento para preparar Duloxetine se resume en el siguiente Esquema 1.

Esquema 1

El procedimiento que se muestra en el Esquema 1 anterior incluye pasos de: (i) llevar a cabo una reacción de 25 Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldehído y un compuesto de metilhidroxilamina representado por la fórmula HNCH3 (OR) , para formar una aminocetona sustituida representada por la fórmula (I) , (ii) reducir de manera enantioselectiva la aminocetona sustituida representada por la fórmula (I) hasta un compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) , (iii) hacer reaccionar el compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) con halonaftaleno para formar un compuesto de N-metil-N-hidroxil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina representado por la fórmula (III) , y (iv) llevar a cabo una reacción de escisión N, O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina representado por la fórmula (III) para formar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina representada por la fórmula siguiente, en donde R es alquilo C1-8, preferiblemente alquilo C1-4, y mas preferiblemente metilo; y halo es F, Cl, Br 6 I.

Ademas, en el paso (iii) del procedimiento de la presente invención, en la reacción de naftalenación se utilizan KOR1 20 y DMSO, en donde R1 es alquilo C1-6, preferiblemente butilo, y mas preferiblemente terc-butilo.

En un aspecto de la presente invención, la presente invención provee tambien un procedimiento para preparar un compuesto de N-metil-N-hidroxil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina representado por la fórmula (III) , que incluye una reacción de un compuesto de (S) -methilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) con KOR1 y halonaftaleno en DMSO, en donde R es alquilo C1-8, preferiblemente alquilo C1-4, y mas preferiblemente metilo; R1 es alquilo C1-6, 5 preferiblemente butilo, y mas preferiblemente terc-butilo; y halo es F, Cl, Br 6 I.

En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula (III) de la presente invención, el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura que abarca de 10OC a 110OC. Ademas, la cantidad de halonaftaleno utilizado en el procedimiento abarca de 1, 5 a 7, 0 equivalentes basados en 1, 1 equivalentes del KOR1.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas Las siguientes realizaciones ilustrativas se proporcionan para ilustrar la divulgación de la presente invención. Estas y otras ventajas y efectos pueden ser entendidos de manera evidente por los expertos en la tecnica tras leer la 15 divulgación de esta memoria descriptiva.

La presente invención proporciona un compuesto de metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) en una forma ópticamente activa:

en donde R es alquilo C1-8. Ademas, la configuración absoluta del centro quiral del mismo es S.

En la fórmula (II) anterior R es preferiblemente alquilo C1-4, y es mas preferiblemente metilo.

Ademas, la presente invención provee un procedimiento para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina (Duloxetine®) , en donde se utiliza como un intermedio el compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) . El procedimiento de la presente invención se resume en el Esquema 1.

Esquema 1

En el Esquema 1, R es alquilo C1-8.

Mas detalladamente, el procedimiento de la presente invención incluye pasos de:

(i) llevar a cabo una reacción de Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldehído y un compuesto de metilhidroxilamina representado por la fórmula HNCH3 (OR) , para formar una aminocetona sustituida representada por la fórmula (I) ;

(ii) reducir de manera enantioselectiva la aminocetona sustituida representada por la fórmula (I) para dar un compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) ;

(iii) hacer reaccionar el compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) con halonaftaleno para formar un compuesto de N-metil-N-hidroxil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina representado por la fórmula (III) ; y (iv) llevar a cabo una reacción de escisión N, O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina representado por la fórmula (III) para formar Duloxetine.

El paso (i) del procedimiento se lleva a cabo a una temperatura que abarca de 15OC a 90OC, preferiblemente 40OC a 80OC, y mas preferiblemente 50OC a 70OC. La aminocetona sustituida representada por la fórmula (I) obtenida en el paso (i) se presenta bien en forma libre o como una sal de adición con acido.

La reducción de la aminocetona sustituida representada por la fórmula (I) en el paso (ii) es una reducción asimetrica, y preferiblemente una reducción quiral. Por lo tanto, se obtiene una forma ópticamente activa del compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) . La forma ópticamente activa se puede obtener mediante hidrogenación asimetrica utilizando... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina, que comprende pasos de: hacer reaccionar un compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II)

con halonaftaleno para formar un compuesto de N-metil-N-hidroxil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina representado por la fórmula (III) , llevar a cabo una reacción de escisión N, O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina representado por la fórmula (III) para formar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina, en donde R es alquilo C1-8; y halo es F, Cl, Br 6 I.

2. El procedimiento segun la reivindicación 1, en donde el compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II)

es preparado mediante una reducción enantioselectiva sobre la aminocetona sustituida representada por la fórmula (I)

3. El procedimiento segun la reivindicación 2, en donde un agente reductor quiral utilizado en la reducción enantioselectiva se selecciona del grupo consistente en hidruro complejo, borano, catalizador de metal de transición y deshidrogenasa microbiana.

4. El procedimiento segun la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde se utiliza un catalizador de reducción que comprende un ligando bidentado que contiene f6sforo enriquecido en enanti6mero, un metal de transición y una diamina, y en donde la diamina es una diamina quiral.

5. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la aminocetona sustituida representada por la fórmula (I) , es preparada por una reacción de Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldehído y un compuesto de metilhidroxilamina 10 representado por la fórmula HNCH3 (OR) .

6. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R es alquilo C1-4.

7. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R es metilo.

1.

8. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde se utilizan KOR1 y DMSO en el paso de hacer reaccionar el compuesto de (S) -metilhidroxilaminopropanol representado por la fórmula (II) con halonaftaleno, y en donde R1 es alquilo C1-6.

9. El procedimiento segun la reivindicación 8, en donde R1 es terc-butilo.

10. El procedimiento segun la reivindicación 8 6 9, en donde una cantidad del halonaftaleno abarca de 1, 5 a 7, 0 equivalentes basados en 1, 1 equivalentes del KOR1.

11. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reacción de escisión N, O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina representado por la fórmula (III) se lleva a cabo por hidrogenación en un alcohol en presencia de nfquel Raney a una temperatura que abarca de 15OC a 80OC.

12. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la reacción de escisión N, O del compuesto de N-metil-N-hidroxil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina representado por la fórmula (III) se lleva a cabo mediante una reducción química utilizando LiAlH4 o zinc metalico como un agente reductor.

14. Un compuesto segun la reivindicación 13, en donde R es alquilo C1-4, preferiblemente metilo.