Procedimiento para preparar fluoresceína sustancialmente pura.

Procedimiento para preparar fluoresceína sustancialmente pura,

que comprende:

(a) convertir fluoresceína de grado comercial en O,O'-diacetilfluoreceína utilizando anhídrido acético como solvente y como reactivo, a temperatura de reflujo;

(b) hidrolizar la diacetilfluoresceína preparada a partir de fluoresceína de grado comercial, con hidróxido sódico en agua, para formar fluoresceína;

(c) añadir carbón, eficaz para reducir el número de color de la fluoresceína en solución, para formar una mezcla de fluoresceína/carbón;

(d) filtrar la mezcla de fluoresceína/carbón, para formar un filtrado;

(e) añadir etanol al filtrado, para obtener una proporción de 2:1 de etanol con respecto al agua,

(f) ajustar el pH a un nivel comprendido entre 1,0 y 2,5 utilizando una solución de ácido clorhídrico, con enfriamiento durante un periodo de 2 a 4 horas, para formar un precipitado;

(g) filtrar la solución para retener el precipitado; y

(h) lavar el precipitado con agua y etanol,

en el que la fluoresceína resultante se define como sustancialmente pura en el caso de que haya una ausencia total, o prácticamente total, de impurezas.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/086390.

Solicitante: ALCON RESEARCH, LTD..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 6201 SOUTH FREEWAY, MS-TB4-8 FORT WORTH, TX 76134-2099 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BYDLINSKI,Gregory, HARRIS,Gregg Robert, SCOTT,Britt S.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D493/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 493/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado. › Sistemas espiro-condensados.

PDF original: ES-2387925_T3.pdf

 

  • Fb
  • Twitter
  • G+
  • 📞
  • Pinit
Procedimiento para preparar fluoresceína sustancialmente pura.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento para preparar fluoresceína sustancialmente pura.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para preparar fluoresceína sustancialmente pura.

Antecedentes de la invención

La fluoresceína es un compuesto naranja rojizo, C20H12O5, que muestra una fluorescencia intensa en solución alcalina y se utiliza en aplicaciones tales como la medicina con fines diagnósticos, en oceanografía como trazador, y como pigmento textil.

La fluoresceína fue sintetizada por primera vez por el químico alemán Adolf Von Baeyer en 1871, a partir de los derivados del petróleo resorcinol (1, 3-dihidroxibenceno) y anhídrido ftálico. Paul Erlich, un bacteriólogo alemán,

utilizó el pigmento fluorescente (en forma de sal sódica de fluoresceína) , conocida entonces como “uranina”, para

trazar la ruta de secreción de humor acuoso en el ojo. Se cree que éste es el primer caso de uso de pigmento fluorescente in vivo para estudiar la fisiología.

La angiografía con fluoresceína es una importante herramienta diagnóstica que permite el estudio del estado de los vasos sanguíneos en el fondo del ojo. Estos vasos representan un factor clave en muchas enfermedades que implican a la retina. La angiografía se lleva a cabo inyectando fluoresceína en una vena del brazo del sujeto. En un corto tiempo (típicamente de entre unos pocos a unos cuantos segundos) , el pigmento viaja hasta los vasos en el fondo del ojo y se utiliza una cámara con filtros especiales para obtener imágenes del pigmento a medida que circula en los vasos sanguíneos oculares. Mediante el examen de las imágenes producidas de esta manera, puede realizarse una evaluación de cualquier problema circulatorio, por ejemplo la extravasación, el hinchado, vasos anormales o nuevos, y otros.

La fluoresceína absorbe la luz azul, con picos de absorción y excitación en longitudes de onda entre 465 y 490 nm. La fluorescencia se produce en las longitudes de onda del amarillo-verde, de 520 a 530 nm. Aunque comúnmente se denomina fluoresceína, el pigmento utilizado en la angiografía es la fluoresceína sódica, la sal disódica soluble de la fluoresceína.

La dosis adulta normal de la fluoresceína es de 500 mg mediante inyección intravenosa. Típicamente se empaqueta en dosis de 5 ml de una solución al 10% ó 2 ml de una solución al 25%. Tras entrar en el sistema circulatorio, aproximadamente 80% de las moléculas de pigmento se unen a la proteína sérica. El resto de moléculas de fluoresceína no unidas o libres emiten fluorescencia al excitarlas con luz de la longitud de onda apropiada. El pigmento es metabolizado por el hígado, formando monoglucurónido de fluoresceína, y es finalmente eliminado en la orina en las 24 a 36 horas posteriores a la administración.

Se ha informado de que la pureza de la fluoresceína en las formulaciones de fluoresceína puede correlacionarse con efectos secundarios y tolerancia a la inyección (“Effective differences in the formulation of intravenous fluorescein and related side effects”, de Yannuzi et al., Am. J. Ophthalmol. 78 (2) :217-221, 1974) . La eliminación de la totalidad,

o sustancialmente la totalidad, de impurezas de las composiciones de fluoresceína utilizadas para la angiografía es, por lo tanto, uno de los objetivos importantes de la presente invención.

Puede hacerse referencia a las publicaciones siguientes para información adicional sobre las composiciones de fluoresceína y procedimientos para la preparación y purificación de la fluoresceína.

La patente alemana nº DD 136498 (Friedrich et al.) , titulada “Process for Preparing Highly Purified Fluorescein for Injection Purposes” describe un procedimiento para preparar fluoresceína utilizando piridina.

La solicitud de patente publicada nº US2006/0106234A1 (Tran-Guyon et al.) , titulada “High Purity Phthalein Derivatives and Method for Preparing Same” describe un procedimiento para preparar fluoresceína utilizando un solvente anhidro.

Las patentes o publicaciones siguientes también pueden consultarse para conocer más antecedentes: la patente US

nº 5.637.733 (Sujeeth) , titulada “Synthesis of Fluorescein Compounds with Excess Resorcinol as a Solvent” y la patente US nº 1.965.842 (Kranz) , titulada “Production of Hydroxybenzene-Phthaleins”.

La fluoresceína altamente purificada resulta necesaria para la preparación de soluciones con fines de inyección. La fluoresceína purificada utilizada idealmente debe: (i) encontrarse libre de impurezas, que pueden ser tóxicas y/o no presentar fluorescencia, (ii) ser baja en sal, lo que puede conducir a una osmolalidad inaceptablemente alta o hipertonicidad del producto de fluoresceína inyectable, e (iii) presentar poco color. Determinadas impurezas presentan un color fuerte. La ausencia de color a frecuencias particulares puede indicar, por lo tanto, la ausencia de dichas impurezas. El perfil de color de las composiciones de fluoresceína se considera, por lo tanto, un atributo de calidad significativo y un marcador visual de pureza.

Resulta necesario un método para identificar y cuantificar los niveles muy bajos de impurezas que pueden encontrarse presentes en las composiciones de fluoresceína. Dicho método debería poder separar, identificar y cuantificar las impurezas que puedan encontrarse presentes.

De esta manera, existe una necesidad de una composición de fluoresceína que sea altamente pura, con poco color, bajo contenido en cloruro sódico y de un procedimiento para producir dicha fluoresceína que no requiera la utilización de piridina o de otro solvente no acuoso (y potencialmente nocivo) , así como de un método para determinar la pureza de dicha fluoresceína. La presente invención se refiere a la satisfacción de dicha necesidad.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos procedimientos mejorados para la preparación de fluoresceína purificada, es decir, a un procedimiento para preparar fluoresceína sustancialmente pura, que comprende:

(a) convertir fluoresceína de grado comercial en O, O’-diacetilfluoresceína utilizando anhídrido acético como solvente y como reactivo, a temperatura de reflujo,

(b) hidrolizar la diacetilfluoresceína preparada a partir de fluoresceína de grado comercial, con hidróxido sódico en agua para formar fluoresceína,

(c) añadir carbón, eficaz para reducir el número de color, a la fluoresceína en solución para formar una mezcla de fluoresceína/carbón,

(d) filtrar la mezcla de fluoresceína/carbón para formar un filtrado,

(e) añadir etanol al filtrado para obtener una proporción de 2:1 de etanol con respecto al agua,

(f) ajustar el pH a un nivel comprendido entre 1, 0 y 2, 5 utilizando una solución de ácido clorhídrico, bajo enfriamiento durante un periodo de 2 a 4 horas para formar un precipitado.

(g) filtrar la solución para retener el precipitado, y

(h) lavar el precipitado con agua y etanol,

en el que la fluoresceína resultante se define como sustancialmente pura en el caso de que haya una ausencia total,

o prácticamente total, de impurezas.

La fluoresceína altamente purificada producida mediante el método de la invención presenta un nivel más bajo de impurezas de sustancias relacionadas que las composiciones de fluoresceína de la técnica anterior. La fluoresceína producida mediante estos nuevos procedimientos también presenta menos color (a 590 nm) que otras composiciones conocidas, proporcionando un marcador fácilmente visible de pureza. La fluoresceína también presenta un contenido de cloruro sódico menor y, por lo tanto, se formula más fácilmente para el uso farmacéutico que otras composiciones conocidas. Los procedimientos de la invención mejoran otros procedimientos conocidos mediante la eliminación de la utilización de piridina en el procedimiento de purificación, al no requerir la utilización de solvente anhidro, reduciendo la cantidad de anhídrido acético requerido para acetilar la fluoresceína cruda, y mejorando el rendimiento de fluoresceína altamente purificada. La presente descripción también hace... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para preparar fluoresceína sustancialmente pura, que comprende:

(a) convertir fluoresceína de grado comercial en O, O'-diacetilfluoreceína utilizando anhídrido acético como solvente y como reactivo, a temperatura de reflujo;

(b) hidrolizar la diacetilfluoresceína preparada a partir de fluoresceína de grado comercial, con hidróxido sódico en agua, para formar fluoresceína;

(c) añadir carbón, eficaz para reducir el número de color de la fluoresceína en solución, para formar una mezcla de fluoresceína/carbón;

(d) filtrar la mezcla de fluoresceína/carbón, para formar un filtrado; 10 (e) añadir etanol al filtrado, para obtener una proporción de 2:1 de etanol con respecto al agua,

(f) ajustar el pH a un nivel comprendido entre 1, 0 y 2, 5 utilizando una solución de ácido clorhídrico, con enfriamiento durante un periodo de 2 a 4 horas, para formar un precipitado;

(g) filtrar la solución para retener el precipitado; y

(h) lavar el precipitado con agua y etanol, 15 en el que la fluoresceína resultante se define como sustancialmente pura en el caso de que haya una ausencia total,

o prácticamente total, de impurezas.


 

Patentes similares o relacionadas:

Derivados de manosa para tratar las infecciones bacterianas, del 18 de Abril de 2018, de VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED: Compuesto de fórmula I**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada M y M2 es independientemente**Fórmula** en el que: Y1 […]

Procedimiento para la oxidación asimétrica de compuestos orgánicos con peróxidos en presencia de un catalizador ácido quiral, del 7 de Marzo de 2018, de STUDIENGESELLSCHAFT KOHLE MBH: Procedimiento para la oxidación asimétrica libre de metales de un compuesto orgánico nucleofílico mediante adición electrofílica de un compuesto […]

Diagnóstico para cáncer, del 20 de Diciembre de 2017, de The University of Tokyo: Un agente para su uso en un método de diagnóstico "in vivo" de cáncer que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula general […]

Sonda fluorescente a base de rodamina para determinar la actividad coagulasa y detección de cepas bacterianas productoras de coagulasa, del 18 de Octubre de 2017, de Kingston University Higher Education Corporation: Un compuesto de fórmula I, **Fórmula** en el que X representa C(O) o S(O)t; t representa 1 o 2; Y representa O, S, NH o CH2; R7 representa […]

DITERPENOS DE, del 15 de Junio de 2017, de UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO: Con este objetivo, en la presente invención se describen y reclaman extractos / fracciones y compuestos obtenidos de los mismos, que comprenden diterpenos con un […]

Cetoenoles sustituidos con haloalquilmetilenoxi-fenilo, del 19 de Abril de 2017, de Bayer Intellectual Property GmbH: Compuestos de fórmula (I)**Fórmula** en la que W representa hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi, X representa alquilo, alquenilo, […]

Moduladores de transportadores de casete de unión a ATP, del 19 de Abril de 2017, de VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED: Un compuesto que tiene la fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ht es**Fórmula** en donde el anillo Ht está […]

Nuevos derivados de piridiminas, su preparación y su utilización farmacéutica como inhibidores de fosforilación de AKT (PKB), del 26 de Octubre de 2016, de SANOFI: Compuestos de la fórmula (la): **Fórmula** en la que: Ra representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R1 a representa un átomo de hidrógeno o un […]

‹‹ Ureas 1,3-diarilsustituidas como moduladores de la actividad quinasa

Procedimiento de control de un dispositivo de control de superficie táctil y dispositivo de control eléctrico de superficie táctil que comprende medios de implementación de dicho procedimiento ››