Una preparación acuosa de hierro dextrano apta para profilaxis o tratamiento de estados con déficit de hierro enun ser humano o un animal,

estando el hierro presente en forma de iones Fe3+ y formando un complejo soluble enagua con el dextrano, caracterizada porque la preparación comprende uno, dos, tres, cuatro o más compuestos defórmula general (I)**Fórmula**

en la que R representa un radical alquilo C1-C4 y/o comprende sales de los mismos.

Preparación acuosa de hierro dextrano que tiene uno o más compuestos de para-hidroxibenzoato y/o sales de los mismos.

La presente invención se refiere a una preparación acuosa de hierro dextrano para la profilaxis o tratamiento de estados con déficit de hierro en un ser humano o un animal, estando el hierro presente en forma de iones Fe3+ y formando un complejo soluble en agua con el dextrano, caracterizado porque la preparación comprende uno, dos, tres, cuatro o más compuestos de fórmula general (I)

en la que R representa un radical alquilo C1 a C4 y/o comprende sales de los mismos, a una preparación de

múltiples dosis para la profilaxis o tratamiento parenteral de estados con déficit de hierro en un ser humano o un animal, caracterizado porque la preparación de múltiples dosis comprende una preparación de acuerdo con la invención y un recipiente adecuado, o consiste en el mismo, a un kit que comprende o consiste en a) una preparación de múltiples dosis de acuerdo con la invención y b) jeringas adecuadas para inyectar la solución, a un uso de la preparación de acuerdo con la invención para la profilaxis o tratamiento parenteral de estados con déficit

de hierro en un ser humano o un animal, a un uso de uno, dos, tres, cuatro o más compuestos de fórmula general (I) , habiéndose descrito la fórmula (I) anteriormente, a producir una preparación de hierro dextrano de acuerdo con la invención o a reducir el efecto secundario de una preparación de hierro dextrano de acuerdo con la invención en el caso de aplicación parenteral en un ser humano o un animal, y a un procedimiento para producir una preparación de acuerdo con la invención.

Entre las anemias, que son atribuibles a problemas de formación de hemoglobina, la anemia por carencia de hierro tiene la mayor importancia práctica y actualmente tiene la mayor importancia en todo el mundo como una enfermedad carencial (Aktories y col., "Allgemeine und n Pharmakologie und Toxikologie" [General and special pharmacology and toxicology], 9ª edición, pág. 737 ff. p. 737) . La propia deficiencia de hierro puede ocurrir debido a un bajo suministro normalmente en combinación con una biodisponibilidad restringida, o debido a pérdidas de

sangre. Puesto que el hierro pueda absorberse de los alimentos, el hierro trivalente (Fe3+) se reduce por la ferrireductasa Dcytb, que está localizada en la membrana del borde en cepillo de los enterocitos en el intestino delgado, a hierro divalente (Fe2+) y después está disponible para la proteína de transporte DMT1 para transportarlo a los enterocitos.

Para aumentar la biodisponibilidad de hierro trivalente en el caso de aplicación oral desde los alimentos, es

recomendable tomar ácido cítrico o ácido ascórbico al mismo tiempo, puesto que de esta manera se forman complejos solubles con el hierro trivalente en el alimento y, por lo tanto, más hierro trivalente está disponible para la reducción, precisamente en la región superior del tracto del intestino delgado donde el hierro trivalente precipita en forma de oxihidrato de hierro debido al pH predominante y, por lo tanto, ya no está disponible más para la reducción.

Si el tratamiento terapéutico con hierro es necesario, las preparaciones de hierro para aplicación oral o parenteral 35 han estado disponibles durante muchos años.

Las preparaciones de hierro para aplicación oral se distinguen en que el hierro divalente se administra directamente en forma de sus sales, normalmente en combinación con ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido aspártico o con el complejo sulfato de glicina. Por un lado, el hierro divalente no precipita a los valores de pH en la región del intestino delgado donde tiene lugar la absorción del hierro y, por otro lado, el hierro divalente puede

captarse directamente por el mecanismo de transporte descrito anteriormente y no necesita ser reducido de antemano.

En contraste con esto, la aplicación parenteral de hierro trivalente usa el hecho de que está unido a hemoglobina en este estado de oxidación. Estas preparaciones de hierro también se denominan "preparaciones de azúcar de hierro" puesto que, en este caso, los complejos solubles de hierro trivalente se forman con sacarosa, dextranos, dextrinas,

45 etc., que no solo evitan la precipitación de oxihidratos de hierro en la preparación parenteral, sino que también evitan específicamente cuando la preparación de hierro dextrano de acuerdo con la invención se inyecta o infunde en el cuerpo del ser humano o animal.

El documento DE 938 502 describe un procedimiento para producir un complejo coloidal de ferrihidróxido dextrano adecuado para el tratamiento de la anemia por carencia de hierro, que se usa principalmente para inyección

50 intramuscular, pero que también puede emplearse por vía intravenosa.

El documento DE 12 19 171 describe análogamente un procedimiento para producir una preparación que contiene hierro para inyección intramuscular usando soluciones de sal férrica, ácidos oxicarboxílicos y hexitas. El ácido cítrico, ácido glucónico, ácido tartárico y ácido málico se prevén aquí como ácidos oxicarboxílicos. La dextrina, o una fracción de dextrano de bajo peso molecular, también pueden añadirse aquí.

El documento EP 00 44 050 describe análogamente un procedimiento para producir complejos de hidróxido de hierro (III) -dextrano con un carbonato alcalino, carbonato de amonio o un carbonato de una base orgánica, que es inerte con respecto a los componentes de reacción que se añaden a la solución ácida que contiene un dextrano parcialmente despolimerizado y una sal de hierro (III) , añadiéndose posteriormente un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de amonio, llevándose la suspensión formada a solución por calentamiento y la solución se procesa de

una manera conocida per se.

El documento EP 06 34 174 A1 desvela una preparación para el tratamiento del déficit de hierro para el sector veterinario, que describe un complejo de un dextrano carboxilado, obtenido por procedimientos microbiológicos particulares, con una sal de hierro.

El objeto de la presente invención es proporcionar una preparación de hierro alternativa para aplicación parenteral,

que tiene preparaciones mejoradas en comparación con las preparaciones de hierro de la técnica anterior. Para propiedades fisicoquímicas idénticas, las propiedades mejoradas pueden consistir en (i) reducir el efecto secundario potencial, por ejemplo toxicidad reducida, (ii) mejorar la biodisponibilidad, (iii) mejorar la aceptación medioambiental y/o procedimientos de producción sencillos.

Dichos objetos se consiguen mediante las materias objeto de acuerdo con la invención, como se describe en la 20 presente descripción, pero también en las reivindicaciones adjuntas.

Una materia objeto de la presente invención, por lo tanto, se refiere a una preparación acuosa de hierro dextrano para la profilaxis o tratamiento de estados con déficit de hierro en un ser humano o un animal, estando el hierro presente en forma de iones Fe3+ y formando un complejo soluble en agua con el dextrano, caracterizado porque la preparación comprende uno, dos, tres, cuatro o más compuestos de fórmula general (I) .

en la que R representa un radical alquilo C1 a C4, y/o comprende sales de los mismos. Otra materia objeto de la presente invención se refiere a una preparación de múltiples dosis para la profilaxis o tratamiento parenteral de estados con déficit de hierro en un ser humano o un animal, caracterizado porque la preparación de múltiples dosis comprende una preparación de acuosa de hierro dextrano de acuerdo con la 30 invención y un recipiente adecuado, o consiste en el mismo. Otra materia objeto de la presente invención se refiere a un kit que comprende o consiste en a) una preparación de múltiples dosis de acuerdo con la invención y b) una, dos, tres o más jeringas adecuadas para inyectar la preparación o c) uno, dos o más conjuntos de infusión para infundir la preparación. 35 Otra materia objeto de la presente invención se refiere a un uso de una preparación acuosa de hierro dextrano de acuerdo con la invención para la profilaxis o tratamiento parenteral de un estado con déficit de hierro en un ser humano o un animal. Otra materia objeto de la presente invención se refiere al uso de uno, dos, tres, cuatro... [Seguir leyendo]

1. Una preparación acuosa de hierro dextrano apta para profilaxis o tratamiento de estados con déficit de hierro en un ser humano o un animal, estando el hierro presente en forma de iones Fe3+ y formando un complejo soluble en agua con el dextrano, caracterizada porque la preparación comprende uno, dos, tres, cuatro o más compuestos de fórmula general (I)

en la que R representa un radical alquilo C1-C4 y/o comprende sales de los mismos.

2. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como medicamento.

3. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para la profilaxis o tratamiento de estados con déficit de hierro 10 en un ser humano o un animal.

4. Preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque uno de los compuestos de fórmula general (I) se seleccionan entre el grupo que consiste en 4-hidroxibenzoato de metilo, 4hidroxibenzoato de etilo, 4-hidroxibenzoato de propilo, 4-hidroxibenzoato de butilo y sales de los mismos y, preferentemente, caracterizada porque la preparación comprende las sales de sodio de la siguiente combinación

de compuestos (i) 4-hidroxibenzoato de metilo y 4-hidroxibenzoato de propilo o (ii) 4-hidroxibenzoato de metilo, 4hidroxibenzoato de etilo, 4-hidroxibenzoato de propilo y 4-hidroxibenzoato de butilo o (iii) 4-hidroxibenzoato de etilo y 4-hidroxibenzoato de butilo.

5. Preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la preparación comprende adicionalmente fenol.

6. Preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el complejo de hierro dextrano tiene un peso molecular medio (Mn) de 50.000 a 150.000 daltons.

7. Preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el dextrano en el complejo de hierro dextrano tiene un peso molecular medio (Pm) de 400 a 20.000 daltons.

8. Preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la

proporción de Fe3+ en peso, expresado en términos de volumen total de la preparación final, está dentro del intervalo de 20 a 250 g/l.

9. Preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el volumen total de la preparación final está dentro del intervalo de 10 a 250 ml.

10. Preparación de múltiples dosis para la profilaxis o tratamiento parenteral de estados con déficit de hierro en un

ser humano o un animal, caracterizada porque la preparación de múltiples dosis comprende una preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un recipiente adecuado, o consiste en la misma.

11. Kit que comprende o consiste en

a) una preparación de múltiples dosis de acuerdo con la reivindicación 10, y b) una, dos, tres o más jeringas adecuadas para inyectar la solución, o

c) una, dos o más conjuntos de infusión para infundir la preparación.

12. Uso de una preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento parenteral de un estado con déficit de hierro en un ser humano o un animal.

13. Uso de uno, dos, tres, cuatro o más compuestos de fórmula general (I)

en la que R representa un radical alquilo C1-C4, y/o sales de los mismos, para producir una preparación de hierro

dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

14. Uso de uno, dos, tres, cuatro o más compuestos de fórmula general (I)

en la que R representa un radical alquilo C1-C4, y/o sales de los mismos, para reducir los efectos secundarios de 5 una preparación de hierro dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el caso de aplicación parenteral en un ser humano o un animal.

15. Procedimiento para producir una preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,

caracterizado porque

a) se proporcionan uno o más compuestos de Fe3+, 10 b) se proporcionan uno o más compuestos de dextrano,

en la que R representa un radical alquilo C1-C4, y/o sales de los mismos, y d) los compuestos de las etapas a) , b) y c) se disuelven en agua, preferentemente en agua con calidad para inyección.