Un polvo que se disgrega oralmente que comprende cilostazol como ingrediente activo y manitol en una cantidadde 70% en peso o más.

Campo Técnico

La presente invención se refiere a polvo oral que comprende cilostazol que puede ser disgregado en la cavidad oral.

Técnica Anterior

El cilostazol es 6-[4- (1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il) -butoxi]-3, 4-dihidrocarboestirilo como se muestra en la siguiente

fórmula (1) , que exhibe una elevada acción inhibidora de la agregación plaquetaria, así como acción inhibidora de fosfodiesterasa, de la actividad antitumoral, de la acción hipotensora, de la acción antiflogística, etc., y por lo tanto se utiliza ampliamente como agente antitrombótico, fármaco mejorador de la circulación cerebral, antiflogístico, fármaco antitumoral, agente antihipertensivo, agente antiasmático, y también como inhibidor de la fosfodiesterasa. Los comprimidos de cilostazol que se denominan comprimido de Pletaal 50® y comprimido de Pletaal 100® (Otsuka

Pharmaceutical Co., LTD.) ya han estado a la venta (véase el documento JP-A-56-49378) . Además, los comprimidos se han aprobado adicionalmente como medicamento que tiene una indicación que impide la recaída después del tratamiento del infarto cerebral (excepto el infarto cerebral cardiogénico) .

Se investigó el estado de uso del comprimido de Pletaal ® (investigación de mercado entre Enero y Junio de 2001) , y allí la distribución clasificada por grupos de edad mostró que los pacientes de 65 años o más ocupaban alrededor de 74% del total. De acuerdo con la distribución clasificada por grupos de edad en relación con pacientes de infarto cerebral que ha sido recientemente aplicada desde el año 2003, los pacientes de 65 años o más ocuparon alrededor

de 83, 6% (Tabla 1) . De todos modos, parece que muchos de los pacientes a los que se administran los comprimidos de cilostazol son personas mayores.

Tabla 1. Número de pacientes de infarto cerebral clasificados por grupos de edad.

Generalmente, a medida que la persona envejece, su función de comer/tragar se reduce. En consecuencia, se ha deseado desarrollar una preparación de fármaco que sea fácil de ser ingerida por pacientes ancianos a los que se aplica el comprimido cilostazol.

Además, se sabe que hay algunos pacientes que sufren de disfagia entre los pacientes de infarto cerebral a los que se aplica el comprimido cilostazol. Cuando se administra un medicamento a estos pacientes, el fármaco se muele y se administra a través de gastrostomía endoscópica percutánea o alimentación por sonda en caso de trastorno grave (por ejemplo, aspiración de saliva, aspiración de alimento) . Y en caso de trastorno menor o medio (aspiración de agua, aspiración ocasional) , en la actualidad el medicamento se administra con algunas ideas, por ejemplo, se

administra junto con gelatina, pudín, o gachas de arroz, etc., o se administra con gachas líquidas en lugar de agua. Se sabe que los pacientes que sufren de aspiración de agua o aspiración ocasional pueden tragar saliva, aunque es difícil para los pacientes beber agua.

En la Silver Science Research que ha sido patrocinada por el Ministerio Japonés de Salud y Bienestar Social desde 1988, Sugihara et al. que trabajaban en una sección de "estudio para la producción de una nueva preparación de fármaco y un nuevo paquete adecuado para su administración a los ancianos" investigaron con cuestionario qué tipo de formulación del fármaco esperarían los ancianos que se desarrollara en el futuro. En consecuencia, informaron que muchos pacientes esperaban formulaciones semisólidas tales como la jalea, el yogur, el pudín, etc.

En la investigación, además, Sugihara et al. han estado investigando formulaciones que se disuelven oralmente y formulaciones pastosas que es posible administrar por vía oral sin agua a fin de que se pueda administrar a los pacientes ancianos un fármaco de forma más adecuada y segura. En su investigación, estudiaron la dificultad para tomar una preparación de fármaco u otros puntos de investigación mediante la administración de una formulación que se disgrega oralmente sin incluir un medicamento en 128 sujetos ejemplo (promedio de sus edades: 77, 4 ± 8, 5) , y la administración de una formulación pastosa sin incluir un medicamento a 73 sujetos ejemplo (promedio de sus edades: 78, 4 ± 9, 1) . En consecuencia, las respuestas "fácil de tomar" y "fácil de administrar" fueron 82, 2% y 75, 8%, respectivamente, en el caso de la formulación que se disgrega oralmente; 60, 6%, 72, 1%, respectivamente, en el caso de la formulación pastosa. De esta manera, se concluye que las dos formulaciones de fármacos son fáciles de ser tomada por las personas de edad avanzada.

El documento WO 00/57881 describe un polvo de cilostazol que contiene 28% de manitol, SCS e hidroxipropil celulosa o poli (alcohol arílico) actuando como disgregante. Adicionalmente, los comprimidos o gránulos que contienen manitol se conocen del documento WO 01 (39749, EP-A-1475084 y EP-A-1488811.

En virtud de la situación de que son necesarias tales diversas formulaciones, también se ha estudiado el cilostazol acerca de diversas formulaciones (véase el documento JP-A-2001-163769) , además, se ha deseado desarrollar una formulación de fármaco que sea fácil tomar por muchos pacientes a los que se aplican comprimidos de cilostazol, especialmente pacientes de edad avanzada y pacientes que sufren de disfagia con el fin de hacer que el medicamento se utilice de forma adecuada.

Descripción de la invención

(Problema a ser resuelto por la invención)

De acuerdo con las necesidades mencionadas anteriormente, los autores de la presente invención trataron de producir comprimidos que comprendan de 10% en peso a 30% en peso, es decir, de 50 mg a 100 mg de cilostazol como una sola unidad de dosificación y que sean comprimidos disgregables oralmente ampliamente utilizados en la técnica. Sin embargo, aunque los comprimidos que comprenden cilostazol se produjeron como una formulación que se disgrega oralmente, los comprimidos eran difíciles de disgregar debido a la insolubilidad en agua del cilostazol, incluso utilizando azúcar o alcohol de azúcar que se utilizan generalmente en una formulación de disgregación oral y pueden promover la rápida disolución. Alternativamente, con el fin de superar la insolubilidad en agua, se incrementó la proporción del solubilizante y se disminuyó la proporción de cilostazol. Sin embargo, llegó a ser necesario producir un comprimido grande ya que la unidad de dosificación individual del cilostazol es alta. Por lo tanto, un comprimido que tiene un tamaño máximo de comprimido que se puede preparar en general, por ejemplo de 12 mm de diámetro exhibe una velocidad de disgregación lenta, escasa disgregabilidad en la cavidad oral, una sensación arenosa y una mala sensación en la cavidad oral cuando se administra.

Además, los polvos finos que comprenden cilostazol se produjeron considerando la sensación en la cavidad oral, sin embargo, no pudieron tomarse sin agua debido a una sensación arenosa o seca de los mismos en la cavidad oral.

Por lo tanto, se ha deseado desarrollar una nueva formulación de cilostazol que sea diferente de un comprimido que se disgrega oralmente y similares y que sea posible tomar sin agua, de modo que sea posible ser ingerido fácilmente por pacientes de edad avanzada cuya función para tragar esté disminuida o pacientes sufran de disfagia como una secuela de infarto cerebral.

(Medios para resolver el problema)

Los autores de la presente invención han estudiado exhaustivamente una variedad de formulaciones de preparaciones de cilostazol para alcanzar el objeto anterior, y han encontrado que una formulación en polvo del mismo donde se formula manitol podría ser una formulación disgregable oralmente. En la disgregación intrabucal del polvo, los excipientes se disgregan en la cavidad oral y, a continuación el polvo de cilostazol pasa a estar en un estado disperso. El tamaño de partícula del cilostazol es de aproximadamente 20 μm, y la partícula es agradable en la cavidad oral y es fácil de tragar. Por añadidura, no fueron adecuados otros azúcares o alcoholes de azúcar excepto manitol ya que son demasiado dulces o aumentan... [Seguir leyendo]

1. Un polvo que se disgrega oralmente que comprende cilostazol como ingrediente activo y manitol en una cantidad

de 70% en peso o más. 5

2. El polvo de acuerdo con la reivindicación 1, donde la cantidad de la cilostazol es 10% en peso a 30% en peso.

3. El polvo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde una sola unidad de dosificación de cilostazol es de 50 mg a

100 mg. 10

4. El polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el manitol es D-manitol.

5. El polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el manitol se deriva de almidón de maíz.

6. El polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el manitol tiene un tamaño medio de partícula de 20 micrómetros a 80 micrómetros.

7. El polvo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente 5% en peso o

menos de celulosa microcristalina. 20

8. El uso del polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para prevenir la recaída del infarto cerebral.