Polvo compuesto de triflusal, uso del mismo para granulados, comprimidos o sobres,

procedimiento para la preparación de dicho polvo compuesto y uso de una o más ciclodextrinas para estabilizar el triflusal.

Se propone un polvo compuesto de triflusal en forma estable, para formas farmacéuticas sólidas de administración oral el cual contiene como excipiente estabilizante al menos una ciclodextrina seleccionada entre: {be}-ciclodextrina, {al}- ciclodextrina, dimetil- {be}-ciclodextrina, {ga}-ciclodextrina o 2-hidroxietilciclodextrina, y mezclas de las mismas. El citado polvo compuesto de triflusal se utiliza para la fabricación de granulados, comprimidos o sobres. La preparación del citado polvo compuesto de triflusal se lleva a cabo por vía seca.

POLVO COMPUESTO DE TRIFLUSAL, USO DEL MISMO PARA GRANULADOS. COMPRIMIDOS O SOBRES. PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DICHO POLVO COMPUESTO Y USO DE A ESTABILIZAR EL TRIFLUSAL.

Campo de la técnica

La invención se refiere a una forma farmacéutica de triflusal en forma de polvo, estabilizado con ciclodextrinas, para su envasado en sobres o para la preparación de comprimidos.

La invención también se refiere al uso de dicho polvo para la fabricación de granulados, comprimidos o sobres y a un procedimiento para la preparación del citado polvo compuesto de triflusal.

Por último la invención describe asimismo el uso de una o más ciclodextrinas para estabilizar el citado polvo compuesto de triflusal. 15 Antecedentes de la Invención

El triflusal es un fármaco inhibidor de la agregación plaquetaria descubierto y desarrollado en España desde 1976, encontrándose descrito en la patente US 4, 096.252. Su nombre químico es ácido 2- (acetiloxi) -4- (trifluorometil) -benzoico y posee

la siguiente estructura:

H V

F3C/

El triflusal actúa inhibiendo la síntesis de prostanoides, mediante una acetilación que provoca el bloqueo irreversible de la ciclooxigenasa. Este efecto impide la síntesis fisiológica de factores antiagregantes (prostaciclina o PG12) y proagregantes

(tromboxano A2 o TXA2) , si bien la síntesis del factor antiagregante (prostaciclina) es menos afectada y se recupera más rápidamente. Las indicaciones autorizadas en España para los preparados conteniendo triflusal son: profilaxis de trombosis coronaria y cerebral (infarto de miocardio, reinfarto de miocardio, tromboembolismo cerebral, ataques isquémicos transitorios) .

En la actualidad el triflusal se comercializa en forma de cápsulas conteniendo 300 mg/cápsula de dicho principio activo, o bien en forma de polvo, contenido en el tapón del mismo envase (vial) , para disolverlo en el disolvente de dicho vial.

Las cápsulas comercializadas no contienen ningún excipiente, excepto la gelatina de la cápsula donde se introduce el polvo de triflusal y la tinta de impresión de la misma, debido a la incompatibilidad del triflusal con todos los excipientes habitualmente utilizados en química y tecnología farmacéuticas.

La formulación comercializada en polvo para solución oral consiste en envases unidosis que contienen el disolvente transparente en el frasco y el polvo blanco del triflusal en el interior del tapón de modo que se reconstituye la dosis en el momento en que vaya a ser administrada. Esta forma de dosificación en unidosis y reconstitución justo antes de su uso viene obligada también por la incompatibilidad del triflusal con la mayoría de los excipientes habitualmente utilizados en química y tecnología farmacéuticas.

Así pues las dos formulaciones de triflusal actualmente en el mercado presentan una serie de problemas de administración debido a que no se ha conseguido formular el triflusal con ningún tipo de excipiente, debido principalmente a problemas de incompatibilidad y de inestabilidad.

Breve exposición de la Invención

El problema a solucionar con la presente invención es el proporcionar una formulación de triflusal alternativa, eficiente y segura, que mejore las formulaciones actualmente comercializadas.

Sorprendentemente se ha encontrado que las ciclodextrinas estabilizan el triflusal pudiendo obtener un polvo compuesto del mismo, apto para ser envasado directamente en sobres y también para su granulación y posterior compresión para la preparación de comprimidos. Este polvo compuesto también puede emplearse para la dosificación de cápsulas, viales y formar parte de cualquier tipo de forma farmacéutica adecuada para ello.

En la presente invención el triflusal se presenta en forma de polvo compuesto formando una mezcla con ciclodextrinas que sorprendentemente estabilizan el triflusal evitando su degradación a lo largo del tiempo.

La presentación en forma de polvo compuesto envasado en sobres, objeto de la presente invención, resulta, hoy día, una presentación original y única, puesto que en el mercado actual solo se conocen preparados de triflusal en forma de cápsulas y de viales unidosis para reconstitución en el momento de su uso.

El objetivo de la invención consiste pues en lograr la formulación del triflusal en forma de polvo compuesto estable apto para obtener formas farmacéuticas sólidas de administración oral de tal manera, que en dicha forma el triflusal se mantenga estable hasta el tiempo de validez establecido para el preparado. Con ello se logra además facilitar la administración del triflusal de una manera más cómoda, especialmente, en niños y ancianos en los que la administración por medio de cápsulas representa un fuerte inconveniente para su deglución, y más teniendo en cuenta que la dosis de 300 mg obliga a un tamaño de cápsulas consecuentemente grande. También resulta más adecuada la forma presentada en la invención que la forma polvo-tapón/disolvente vial del mercado, pues esta última requiere una atención especial para obtener la completa disolución del polvo que contiene el triflusal, económicamente resulta también más costosa, y además menos cómoda para su administración.

Con la presente invención se simplifica, pues, la administración del triflusal, el preparado resulta más económico, más fácil de transportar y administrar, y fundamentalmente resulta estable gracias al uso de las ciclodextrinas que actúan como excipientes estabilizantes.

Para lograr este objetivo ha sido necesario resolver el problema de la estabilidad del triflusal habiéndolo conseguido gracias a esta invención, y con la técnica y excipientes estudiados se ha presentado en la forma farmacéutica más adecuada (polvo compuesto envasado en sobres) con las ventajas descritas.

Descripción Detallada de la Invención

Es conocido que el triflusal es un fármaco muy inestable, aumentado todavía más esta inestabilidad cuando se mezcla con excipientes para preparar diferentes formulaciones.

Sorprendentemente se ha encontrado que el triflusal resultaba ser estable en combinación con un único grupo de sustancias (grupo de las ciclodextrinas) , como se demuestra en los siguientes cuadros.

En los cuadros 2 y 3 se presentan los resultados de los excipientes ensayados que se descartan por presentar una mala estabilidad o unas características (solubilidad) poco adecuadas a la forma farmacéutica. La estabilidad de las mezclas del triflusal y excipientes se determinó midiendo por cromatografía líquida de alta presión (HPLC} los porcentajes del producto de degradación del triflusal formado en las diferentes

0 condiciones de tiempo, temperatura y humedad ensayadas, siguiendo las condiciones de la monografía de la Farmacopea Europea para el triflusal. El producto de degradación que se cuantifica es el producto desacetilado, denominada impureza B en la Farmacopea Europea. Se eliminaron aquellos ensayos en los que el porcentaje de producto de degradación superaba el 0, 5% en peso.

En el cuadro 4 se presentan los resultados de los excipientes que han demostrado ser válidos por su estabilidad en la fórmula del preparado y por sus características... [Seguir leyendo]

1. Un polvo compuesto de triflusal, en forma estable, para formas farmacéuticas sólidas de administración oral, caracterizado porque contiene como excipiente estabilizante al menos una ciclodextrina.

2. Un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la ciclodextrina estabilizante está seleccionada entre: 13ciclodextrina, a-ciclodextrina, dimetil-l3-ciclodextrina, y-ciclodextrina o 2hidroxietilciclodextrina, y mezclas de las mismas.

3. Un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la ciclodextrina estabilizante es una l3-ciclodextrina.

4. Un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la proporción en peso de triflusal y ciclodextrina está comprendida entre 1/1 y 1/5.

5. Un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende otros excipientes y/o aromas y/o edulcorantes.

6. Uso de un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de granulados, comprimidos o sobres.

7. Un granulado, comprimido o sobre obtenido con un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5.

8. Un granulado, comprimido o sobre obtenido a partir de un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la dosis de triflusal está comprendida entre 300 y 800 mg.

9. Un sobre, de acuerdo con las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque el polvo se envasa en sobres con un peso total por sobre comprendido entre 1, 0 g Y 5, 0 g.

10. Un procedimiento para la preparación de un polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la preparación se lleva a cabo por vía seca.

11. Un procedimiento, de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el polvo está granulado por vía seca.

12. Un comprimido obtenido por compresión de un granulado de polvo compuesto

de triflusal, de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque contiene 10 triflusal a dosis comprendidas entre 250 y 800 mg.

13. Un comprimido obtenido por compresión de un granulado de polvo compuesto de triflusal, de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque contiene además citratos como reguladores del pH.

14. Uso de una o más ciclodextrinas para estabilizar el triflusal en una formulación farmacéutica.

15. Uso, de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque la ciclodextrina

está seleccionada entre: ¡3-ciclodextrina, a-ciclodextrina, dimetil-¡3-ciclodextrina, y-ciclodextrina o 2-hidroxietilciclodextrina, y mezclas de las mismas.