Compuestos de fórmula Fórmula I, estereoisómeros, tautómeros, mezclas de estereoisómeros y/o tautómeros o sus sales aceptables para uso farmacéutico, donde A es un grupo alquilo o arilo C1-C6, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo C3-C6, donde cada anillo puede estar sustituido en una posición sustituible con uno o más halógenos, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, hidroxialquilo, CN, ariloxi, arilalquiloxi, -SO2-(alquilo C1-C6), - NR'R", alcanoilo C1-C6, alquilo C0-C3-C(O)OR', heteroarilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo o -SO2-NR'R" y donde si A es un alquilo C1-C6, el grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido en una posición sustituible por uno o más halógenos, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, hidroxialquilo, CN, ariloxi, arilalquiloxi, -SO2-(alquilo C1-C6), -NR'R", alcanoilo C1-C6, alquil C0-C3-C(O)OR', heteroarilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo o -SO2-NR'R", R1, R1a, R2 y R2a son independientemente:

hidrógeno, alquilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6 -alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR', -CONR'R", haloalcoxialquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C2-C6, ariloxi alquilo C1- C6, heteroariloxi alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-OC(O)NR'R", - alquil C0-C6-NR'R", hidroxilo, CN o -alquil C0-C6-OC(O)- heterociclilo, donde cada grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar sustituido con uno o más grupos que pueden ser independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C1-C6, halo alquilo C1-C4, halo alcoxi C1-C4, -C(O)-NR'R", -NR'R", hidroxilo, CN o -C(O)OR'; o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman el grupo cicloalquilo C3-C6 en el cual uno de los carbonos puede estar reemplazado por un heteroátomo como N, O u S y donde dicho anillo puede estar sustituido por un alquilo C1-C6; o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo oxo; R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6; o R' y R" junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros que puede incluir un heteroátomo adicional como N, O u S; Y es -SO2-, -SO2-O- ó SO2-NR10-; y R10 es H o un alquilo C1-C6

Pirazolopirrolidinos como inhibidores de gamma secretasa Campo de la invención La invención se relaciona con compuestos derivados de pirazolpirrolidinos, que inhiben la liberación y/o la síntesis de gamma secretasa y el péptido ß-amiloide. Por tanto, los compuestos de esta invención son útiles para prevenir y/o tratar trastornos cognitivos en pacientes susceptibles a trastornos de este tipo, y en forma más específica, para prevenir, tratar y/o detener el avance de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro cognitivo leve, demencia, síndrome de Down, y otras enfermedades similares. Además, los compuestos de la invención son útiles para iniciar o aumentar la angiogénesis.

Estado de la técnica

La enfermedad de Alhzeimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo que, clínicamente, se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria, las capacidades cognitivas, el razonamiento, el juicio y la estabilidad emocional que llevan gradualmente a un profundo deterioro mental y, por último, a la muerte.

El cerebro de pacientes con Alzheimer presenta lesiones características llamadas placas seniles (o amiloides) , angiopatía amiloide (depósitos amiloides en vasos sanguíneos) y degeneración neurofibrilar. Gran parte de estas lesiones, en especial las placas amiloides y la degeneración neurofibrilar, se encuentran generalmente en muchas áreas del cerebro humano que son esenciales para la memoria y las funciones cognitivas en pacientes con Alzheimer. En menor cantidad y en una distribución anatómica más restringida estas lesiones se encuentran en el cerebro de la mayor parte de humanos de edad, sin Alzheimer clínico. Además, las placas amiloides y angiopatía amiloide caracterizan el cerebro de personas con Trisomía 21 (Síndrome de Down) y hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch (HCHWA-D) . Actualmente y en general, un diagnóstico final de Alzheimer requiere la observación de las lesiones mencionadas en el tejido cerebral de pacientes que murieron con esta enfermedad o, rara vez, en pequeñas muestras de tejido cerebral tomadas durante un procedimiento neuroquirúrgico invasivo.

El elemento químico principal de las placas amiloides y los depósitos amiloides vasculares (angiopatía amiloide) característicos del Alzheimer y del resto de los trastornos mencionados es una proteína de unos 4, 2 kilodaltons (kD) de 38-43 aminoácidos llamada péptido ß amiloide (ßAP) o a veces Aß, AßP o ß/A4. Glenner, G.G., et al (Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984) ) purificó por primera vez el péptido ß amiloide, y facilitó en una secuencia de aminoácidos parcial. El procedimiento de aislamiento y los datos de secuencia de los primeros 28 aminoácidos se describen en la Patente de los EE. UU. N.º 4.666.829.

Los análisis biológicos moleculares y químicos de proteínas demostraron que el péptido ß amiloide es un pequeño fragmento de una proteína precursora mucho mayor denominada proteína precursora de amiloide (APP) , producida por las células de muchos tejidos de varios animales, entre ellos, los humanos. Conocer la estructura del gen codificador de la APP reveló que el péptido ß amiloide surge como un fragmento péptido que se separa de la APP por la (s) enzima (s) proteasa (s) . El proceso secuencial de la proteína precursora por las enzimas denominadas genéricamente beta- y gamma-secretasas dan origen al fragmento péptido ß amiloide. Ambas enzimas han sido clonadas molecularmente y caracterizadas para diversos niveles.

Varias líneas de pruebas indican que el depósito cerebral progresiva del péptido ß amiloide juega un rol seminal en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y, durante años o décadas, puede preceder a síntomas cognitivos. Ver, por ejemplo, Selkoe, DJ. Neuron, 6:487-498 (1991) . El resultado principal es el hallazgo de que las mutaciones de sentido erróneo de ADN en el aminoácido 717 de la isoforma de 770 aminoácidos de la APP se pueden encontrar en miembros afectados pero no en miembros no afectados de muchas familias con una forma de Alzheimer determinada genéticamente (familiar) (Goate, A., y otros Nature, 349:704-706 (1991) ; Chartier-Harlin, M.C., et al, Nature, 353:844-846 (1991) ; y Murrell, J., y otros Science, 254:97-99 (1991) . En 1992 se informó sobre otra mutación similar, conocida como la variante sueca, que consta de una doble mutación de lisina595 –metionina596 en asparagina595-leucina596 (con referencia a la isoforma 695 encontrada en una familia sueca) (Mullan, M., y otros Nature Genet., 1:345-347 (1992) ) . Los análisis de uniones genéticas revelaron que estas mutaciones, así como otras mutaciones del gen de la APP son la causa molecular específica del Alzheimer en los miembros afectados de estas familias. Además, se identificó una mutación en el aminoácido 693 de la isoforma de 770 aminoácidos de la APP como la causa de la enfermedad de depósito del péptido ß amiloide, HCHWA-D, y un cambio de alanina a glicina en el aminoácido 692 parece causar un fenotipo similar al Alzheimer en algunos pacientes, y HCHWA-D en otros. El hallazgo de estas y otras mutaciones en la APP en casos de Alzheimer genético demuestran que la alteración del metabolismo de la APP y el subsiguiente depósito del fragmento del péptido ß amiloide, pueden provocar la enfermedad de Alzheimer.

A pesar de lo mucho que se ha progresado para entender los mecanismos subyacentes del Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con el péptido ß amiloide, aún se necesita desarrollar métodos y composiciones para tratar la (s) enfermedad (es) . Lo ideal y ventajoso sería que los métodos de tratamiento se basaran en medicamentos capaces de inhibir la liberación y/o la síntesis del péptido ß amiloide in vivo.

Una forma de inhibir la síntesis del péptido amiloide in vivo es inhibir la gamma secretasa, la enzima responsable de la escisión del carboxilo terminal, lo que resulta en la producción de fragmentos de péptido ß amiloide de 40 o 42 residuos de extensión. Los sustratos inmediatos para la gamma secretasa son ß-escindidos, así como los fragmentos a-escindidos de carboxilo-terminales (CTF) de la APP. El sitio de escisión de la gamma-secretasa en fragmentos ß- y a-CTF ocurre en el dominio transmembrana de APP pronosticado. Se demostró que los inhibidores de gamma-secretasa provocan patología amiloide en ratones transgénicos (Dovey, H.F., y otros "Functional gammasecretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain". ("Los inhibidores funcionales de gamma secretasa reducen los niveles del péptido beta-amiloide del cerebro". J Neurochem 76 (I) : 173-81 (2001) ) .

Se reconoce a la gamma secretasa como un complejo multi-subunidad formado por las presenilinas (PS1 o PS2) , Nicastrina, Aph-1, y Pen 2 (De Strooper, B., "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex". ("Aph-1, Pen-2, y Nicastrina con Presenilina generan un complejo gamma-secretasa activo".) Neuron 38 (1) : 9-12 (2003) ; Edbauer, D., y otros "Reconstitution of gamma-secretase activity". ("Reconstitución de la actividad de gamma secretasa".) Nat Cell Biol 5 (5) : 486-8; (2003) ; Kimberly, W.T., y otros "Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2". ("La gamma secretasa es un complejo proteico de la membrana formado por presenilina, nicastrina, Aph-1 y Pen-2".) Proc Natl Acad Sci USA 100

(11) 6382-7 (2003) ) . Existen muchas evidencias que indican que la PS abarca el medio catalítico del complejo, mientras que las otras subunidades identificadas son necesarias para la adecuada maduración y localización subcelular del complejo enzimático activo (revisado en De Strooper, B., "Aph-1, Pen-2 and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex". ("Aph-1, Pen-2, y Nicastrina con Presenilina generan un complejo gamma-secretasa activo".) Neuron 38 (1) : 9-12.) (2003) . De acuerdo con esta hipótesis: Los ratones noqueados con PS presentan reducciones considerables de la producción de ß-amiloide (De Strooper, B., y otros "Deficiency of presenilin-I inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein". ("La deficiencia de presenilina-1 inhibe la normal escisión de la proteína precursora de amiloide".) Nature 391 (6665) : 387-90 (1998) ) ; Haass, C., y otros "Alzheimer's disease. A technical KO of amyloid-beta peptide". ("Enfermedad... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula Fórmula I, estereoisómeros, tautómeros, mezclas de estereoisómeros y/o tautómeros o sus sales aceptables para uso 10 farmacéutico, donde A es un grupo alquilo o arilo C1-C6, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo C3-C6, donde cada anillo puede estar sustituido en una posición sustituible con uno o más halógenos, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, hidroxialquilo, CN, ariloxi, arilalquiloxi, -SO2- (alquilo C1-C6) , NR'R", alcanoilo C1-C6, alquilo C0-C3-C (O) OR', heteroarilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo o -SO2-NR'R" y donde si A es un alquilo C1-C6, el grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido en una posición sustituible por uno o más halógenos, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, hidroxialquilo, CN, ariloxi, arilalquiloxi, -SO2- (alquilo C1-C6) , -NR'R", alcanoilo C1-C6, alquil C0-C3-C (O) OR', heteroarilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo o -SO2-NR'R", R1, R1a, R2 y R2a son independientemente: hidrógeno, alquilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6 -alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) OR', -CONR'R", haloalcoxialquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C2-C6, ariloxi alquilo C1

C6, heteroariloxi alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-OC (O) NR'R", - alquil C0-C6-NR'R", hidroxilo, CN o -alquil C0-C6-OC (O) heterociclilo, donde cada grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar sustituido con uno o más grupos que pueden ser independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C1-C6, halo alquilo C1-C4, halo alcoxi C1-C4, -C (O) -NR'R", -NR'R", hidroxilo, CN o -C (O) OR'; o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman el grupo cicloalquilo C3-C6 en el cual uno de los carbonos puede estar reemplazado por un heteroátomo como N, O u S y donde dicho anillo puede estar sustituido por un alquilo C1-C6; o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo oxo;

R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6; o R' y R" junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros que puede incluir un heteroátomo adicional como N, O u S;

Y es -SO2-, -SO2-O- ó SO2-NR10-; y R10 es H o un alquilo C1-C6.

2. Compuestos o sales, según la reivindicación 1, de fórmula: donde, R3, R4, R5, R6 y R7 son independientemente H, halógeno alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxilo, hidroxialquilo, CN, ariloxi (por ej. feniloxi) , arilalquiloxi (por ej. benciloxi) , -SO2- (alquilo C1-C6) , -NR'R", alcanoilo C1-C6, arilo (por ej. fenilo) , arilalquilo (por ej. bencilo) o -SO2-NR'R", o R3 y R4 y los carbonos a los que están unidos forman un anillo arilo bicíclico o un anillo heteroarilo como tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo e imidazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1, 2 o 3 grupos que pueden ser independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 o alcanoilo C1-C4, donde el grupo alcanoilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de halógeno, o cuando R3 y R4 no son parte de un anillo, R4 y R5 y los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo fenólico o un heteroarilo como tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo e imidazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que pueden ser independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 o alcanoilo C1-C4, donde el grupo alcanoilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de halógeno; y R1 y R1a , R2 y R2a son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) OR', -CONR'R", haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalcoxialquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanolilo C2-C6, ariloxi alquilo C1-C6, heteroariloxi alquilo C1-C6, -alquilo C0-C6-OC (O) NR'R", alquilo C0-C6-NR'R", hidroxilo, CN o -alquilo C0-C6-OC (O) -heterociclilo, donde cada grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar sustituido con uno o más grupos que pueden ser independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C1-C6, halo alquil C1-C4, halo alcoxi C1-C4 , -C (O) NR'R", -NR'R", hidroxilo, CN o -C (O) OR' o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-C6, en el cual uno de los carbonos puede ser reemplazado opcionalmente por un heteroátomo como N, O u S y donde dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente por un alquilo C1-C6, o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo oxo; y R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6; o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 3 a 8 miembros que puede incluir un heteroátomo adicional como N, O u S.

3. Compuestos o sales, según la reivindicación 1, de fórmula:

4. Compuestos o sales, según la reivindicación 3, donde R5 es un halógeno o CF3.

5. Compuestos o sales, según la reivindicación 1, de fórmula:

donde, el grupo cicloalquilo C3-C8 puede estar sustituido opcionalmente en una posición sustituible con un halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, CN, ariloxi (por ej. feniloxi) , arilalquiloxi, benciloxi, -SO2- (alquilo C1-C6) , -NR'R", alcanoilo C1-C6, piridilo, fenilo o -SO2-NR'R";

R1, R1a , R2 y R2a son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3

C6, cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C6 haloalquilo, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) OR', -CONR'R", haloalquilo C1-C6, haloalcoxialquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C2-C6, ariloxi alquilo C1-C6, heteroariloxi alquilo C1-C6, -alquilo C0-C6-OC (O) NR'R", -alquilo C0-C6-NR'R", hidroxilo, CN o -alquilo C0-C6-OC (O) -heterociclilo, donde cada grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos que pueden ser independientemente, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C1-C6, halo alquil C1-C4, halo alcoxi C1-C4 , -C (O) NR'R", -NR'R", hidroxilo, CN o -C (O) OR' o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-C6, en el cual uno de los carbonos puede ser reemplazado por un heteroátomo como N, O u S y donde dicho anillo puede estar sustituido con un alquilo C1-C6; o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo oxo; y R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6; o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 3 a 8 miembros que puede incluir un heteroátomo adicional como N, O u S.

6. Compuestos o sales, según la reivindicación 5, de fórmula:

7. Compuestos o sales, según la reivindicación 1, de fórmula:

donde el grupo heteroarilo puede estar sustituido opcionalmente por una posición sustituible con un halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, CN, feniloxi, benciloxi, -SO2- (alquilo C1-C6) , -NR'R", alcanoilo C1-C6, fenilo o -SO2-NR'R";

R1 y R1a, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3

C6, cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) OR', -CONR'R", haloalquilo C1-C6, haloalcoxialquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C2-C6, ariloxi alquilo C1-C6, heteroariloxi alquilo C1-C6, -alquilo C0-C6-OC (O) NR'R", -alquilo C0-C6 -NR'R", hidroxilo, CN o -alquilo C0-C6-OC (O) -heterociclilo, donde cada grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar sustituido con uno o más grupos que pueden ser independientemente, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C1-C6, halo alquil C1

C4, halo alcoxi C1-C4 , -C (O) NR'R", -NR'R", hidroxilo, CN o -C (O) OR'; o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-C6, en el cual uno de los carbonos puede ser reemplazado opcionalmente por un heteroátomo como N, O u S y donde dicho anillo puede estar sustituido con un alquilo C1-C6, o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo oxo; y R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6; o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 3 a 8 miembros que puede incluir un heteroátomo adicional como N, O u S.

8. Compuestos o sales, según la reivindicación 7, donde el grupo heteroarilo es un grupo piridilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CF3, OCF3, OH, amino o mono o di (alquilo C1-C4) amino.

9. Compuestos o sales, según la reivindicación 7, donde el grupo heteroarilo es un grupo tienilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CF3, OCF3, OH, amino o mono o di (alquilo C1-C4) amino.

10. Compuestos o sales, según la reivindicación 7, donde el grupo heteroarilo es 35

11. Compuestos o sales, según la reivindicación 7, de fórmula: 12. Compuestos o sales, según la reivindicación 1, de fórmula:

donde el grupo heterociclilo puede estar sustituido en una posición sustituible con un halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, CN, feniloxi, benciloxi, -SO2- (alquilo C1-C6) , -NR'R", alcanoilo C1-C6, piridilo, fenilo o -SO2-NR'R";

R1, R1a, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) OR', -CONR'R", haloalquilo C1-C6, haloalcoxialquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C2-C6, ariloxi alquilo C1-C6, heteroariloxi alquilo C1-C6.

15. alquilo C0-C6-OC (O) NR'R", -alquilo C0-C6-NR'R", hidroxilo, CN o -alquilo C0-C6 -OC (O) -heterociclilo, donde cada grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar sustituido con uno o más grupos que pueden ser independientemente, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C1-C6, halo alquilo C1-C4, halo alcoxi C1-C4 , -C (O) NR'R", -NR'R", hidroxilo, CN o -C (O) OR'; o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-C6, en el cual uno de los 20 carbonos puede ser reemplazado opcionalmente por un heteroátomo como N, O u S y donde dicho anillo puede estar sustituido con un alquilo C1-C6, o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo oxo; y R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6; o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 3 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional como N, O u S.

13. Compuestos o sales, según la reivindicación 12, donde el grupo heterociclilo es piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S, S-dióxido, tetrahidrofuranilo o imidazolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, CN, ariloxi, arilalquiloxi, -SO2- (alquilo C1-C6) , -NR'R", alcanoilo C1-C6, piridilo, fenilo o -SO2-NR'R".

14. Compuestos o sales, según la reivindicación 7, de fórmula:

15. Compuestos o sales, según la reivindicación 1, de fórmula:

Fórmula 37

donde, el grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido opcionalmente en una posición sustituible por un halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, CN, ariloxi (por ej. feniloxi) , benciloxi, -SO2- (alquilo C1-C6) , -NR'R", alcanoilo C1-C6, piridilo, fenilo o -SO2-NR'R";

R1, R1a, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) OR', -CONR'R", haloalquilo C1-C6, haloalcoxialquilo C1-C4, hidroxi alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C2-C6, ariloxi alquilo C1-C6, heteroariloxi alquilo C1-C6, -alquilo C0-C6-OC (O) NR'R", -alquilo C0-C6-NR'R", hidroxilo, CN o -alquilo C0-C6-OC (O) heterociclilo, donde cada grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo puede estar sustituido con uno o más grupos que pueden ser independientemente, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoilo C1-C6, halo alquil C1-C4, halo alcoxi C1-C4 , -C (O) NR'R", -NR'R", hidroxilo, CN o -C (O) OR' o;

R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-C6, en el cual uno de los carbonos puede ser reemplazado opcionalmente por un heteroátomo como N, O u S y donde dicho anillo puede estar sustituido con un alquilo C1-C6, o R1 y R1a o R2 y R2a junto con el carbono al que están unidos forman un grupo oxo; y R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C6; o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 3 a 8 miembros que puede incluir un heteroátomo adicional como N, O u S.

16. Compuestos o sus sales, aceptables para uso farmacéutico, según la reivindicación 1, que son 4-ciclopropil-6- (fluorometil) -5- (4- (trifluorometi1) fenilsufonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 5- (4-clorofenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; (R) -4-etil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; (R) -4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 4, 6-diciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; ( (4R) -4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol-6-il) metanol; 6- (4-fluorofenil) -5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 4-etil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; (R) -4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 4, 6-diciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; ( (4R) -4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol-6-il) metanol; 6- (4-fluorofenil) -5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol;

(S) -4- (4-fluorofenil) -5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; (R) -4- (4-fluorofenil) -5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 4-ciclopropil-5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -4, 5-dihidropirrol[3, 4-c]pirazol-6- (1H) -ona

17. Compuestos o sus sales, aceptables para uso farmacéutico, según la reivindicación 1 que son 4- (4-fluorofenil) -6- (4- (trifluorometil) -5- (4-trifluorometil) fenilsulfonil) -2, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 4- (4-fluorofenil) -6- (trifluorometil) -5- (6-trifluorometil) piridin-3-il-sulfonil) -2, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 4-ciclopropil-6- (4-fluorofenil) -5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -2, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 4-ciclopropil-6- (4-fluorofenil) -5- (4- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil) -2, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4- (4-fluorofenil) -6- (trifluorometil) -2, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 5- (4-clorofenilsulfonil) -4-ciclopropil-6- (4-fluorofenil) -2, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 5- (4-clorofenilsulfonil) -6- (4-fluorofenil) -4- (trifluorometil) -2, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 5- (4-clorofenilsulfonil) -6-ciclopropil-4- (4-fluorofenil) -2, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 6- (4-fluorofenil) -4- (trifluorometil) -5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -2, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 6- (4-fluorofenil) -4- (trifluorometil) -5- (6- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil) - 2, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; 6-ciclopropil-4- (4-fluorofenil) -5- (4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -2, 4, 5, 6-tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol; y 6-ciclopropil-4- (4-fluorofenil) -5- (6- (trifluorometil) piridin-3-ilsulfonil) -2, 4, 5, 6 tetrahidropirrol[3, 4-c]pirazol.

18. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto o sal, según la reivindicación 1 y al menos un solvente, coadyuvante, excipiente, vehículo, aglutinante o dispersante aceptable para uso farmacéutico.

19. Un compuesto o sal, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una formulación farmacéutica, según en la reivindicación 17 para uso en el tratamiento de una enfermedad beta-amiloide.

20. El compuesto, sal o formulación farmacéutica para su uso, según la reivindicación 19, en la cual dicha enfermedad beta-amiloide puede ser la enfermedad de Alzheimer, Alzheimer prodrómico, dificultad cognitiva leve, demencia y síndrome de Down.