ADMINISTRACIÓN DE AGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIÓN.

Uso de un agente seleccionado de un anticuerpo o un fragmento inmunológicamente activo del mismo que se une a integrina alfa-4 o un dímero que comprende integrina alfa-4 para preparar una composición farmacéutica administrable de forma crónica para reducir la inflamación patológica crónica causada por esclerosis múltiple en el que el agente es natalizumab que debe administrarse cada dos semanas o mensualmente durante un periodo de al menos 6 meses al paciente en una cantidad de 2 a 8 mg/kg del paciente

Administración de agentes para el tratamiento de inflamación Campo de la invención La presente invención se refiere en general a agentes que se unen específicamente a, e inhiben, un receptor de integrina que comprende una subunidad alfa-4 (a4) y usos terapéuticos de los mismos. Antecedentes de la invención ES 2 367 480 T3 La inflamación es una respuesta de tejidos vascularizados a infección o lesión y se ve afectada por adhesión de leucocitos a las células endoteliales de vasos sanguíneos y su filtración en los tejidos circundantes. En la inflamación normal, los leucocitos que se infiltran liberan mediadores tóxicos para matar a los organismos invasores, fagocitar residuos y células muertas y desempeñan un papel en la reparación tisular y la respuesta inmune. Sin embargo, en inflamación patológica, los leucocitos que se infiltran son excesivamente sensibles y pueden provocar daño grave o letal. Véase, por ejemplo, Hickey, Psychoneuroimmunology II (Academic Press 1990). Las integrinas son una familia de glucoproteínas de superficie celular implicadas en la adhesión celular, migración y activación de células inmunes. La integrina alfa-4 se expresa por todos los leucocitos circulantes excepto neutrófilos y forma receptores heterodiméricos junto con las subunidades de integrina beta1 o beta7; los dímeros tanto alfa-4 beta-1 (41) y alfa-4 beta-7 (47) desempeñan un papel en la migración de leucocitos a través del endotelio vascular (Springer y col., 1994 Cell 76: 301-14; y Butcher y col., 1996 Science 272: 60-6) y contribuyen a activación y supervivencia celular dentro del parénquima (Damle y col., 1993 J. Immunol. 151: 2368-79; Koopman y col., 1994 J. Immunol. 152: 3760-7; y Leussink y col., 2002 Acta Neuropathol. 103:131-136). Específicamente, alfa-4 beta-1 (también conocida como el antígeno muy tardío 4 [VLA-4]), se une a la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1) (Lobb y col., 1994 J. Clin. Invest. 94:1722-8), que se expresa por el endotelio vascular en muchos sitios de inflamación crónica (Bevilacqua y col., 1993 Annu. Rev. Immunol. 11: 767­ 804; y Postigo y col., 1993 Res. Immunol. 144:723-35). El dímero alfa-4 beta-7 interacciona con la molécula de adhesión celular adresina de mucosa (MAdCAM-1) y media la dirección de linfocitos al intestino (Farstad y col., 1997 Am. J. Pathol. 150: 187-99; y Issekutz y col., 1991 J. Immunol. 147: 4178-84). La expresión de MAdCAM-1 en el endotelio vascular también se aumenta en sitios de inflamación en el tracto intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (Briskin y col., 1997 Am. J. Pathol. 151: 97-110). Las moléculas de adhesión tales como integrinas alfa-4 son dianas potenciales para agentes terapéuticos. Por ejemplo, el receptor VLA-4, del que la integrina alfa-4 es una subunidad, es una diana importante debido a su interacción con un ligando que reside en células endoteliales del cerebro. Las enfermedades e infecciones resultantes de inflamación cerebral tienen consecuencias particularmente graves. En otro ejemplo, el dímero de integrina alfa-4 beta-7 es una diana importante debido a su implicación en la dirección de linfocitos y la inflamación patológica en el tracto gastrointestinal. La integrina alfa-4 beta-1 se expresa en la superficie extracelular de linfocitos y monocitos activados, que se han implicado en la patogénesis de lesiones cerebrales inflamatorias agudas y degradación de la barrera hematoencefálica (BBB) asociada con esclerosis múltiple (EM) (Coles y col., 1999 Ann. Neurol. 46(3): 296-304). Se han ensayado agentes contra la integrina alfa-4 con respecto a su potencial antiinflamatorio tanto in vitro como in vivo en modelos animales. Véase Yednock y col., 1992 Nature 356: 63-66; Patente de Estados Unidos Nº 5.840.299 expedida a Bendig, y col. el 24 de noviembre de 1998 y la Patente de Estados Unidos Nº 6.001.809 expedida a Thorsett y col. el 14 de diciembre de 1999. Los experimentos in vitro demuestran que los anticuerpos de integrina alfa-4 bloquean la unión de linfocitos a células endoteliales cerebrales. Experimentos que ensayan el efecto de los anticuerpos de integrina alfa-4 en animales que tienen una afección inducida artificialmente que simula la esclerosis múltiple, encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), han demostrado que la administración de anticuerpos anti integrina alfa-4 evita la inflamación del cerebro y la parálisis posterior en los animales. Colectivamente, estos experimentos identifican anticuerpos anti integrina alfa-4 como agentes terapéuticos potencialmente útiles para tratar esclerosis múltiple y otros trastornos y enfermedades inflamatorias. En otro ejemplo específico de inflamación patológica que implica integrinas alfa-4, la enfermedad de Crohn (CD) es una inflamación crónica, incurable, recurrente, transmural del tracto intestinal. La enfermedad se caracteriza por migración y activación celular inmune inapropiada en la mucosa intestinal que implica linfocitos T, macrófagos y neutrófilos (Schreiber y col., 1991 Gastroenterology 101: 1020-30). Las terapias médicas de primera línea para enfermedad de Crohn incluyen 5-aminosalicilatos (5-ASA); que tienen baja eficacia y corticosteroides, que tienen diversos efectos secundarios a corto y largo plazo (Munkholm y col., 1994 Gut 35: 360-2). Se trata a los pacientes refractarios para terapias de primera línea con agentes inmunosupresores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato, pero estos agentes tienen un comienzo de acción lento y efectos secundarios potencialmente graves (Stein y col., 2001 Surg. Clin. North Am. 81: 71-101, viii). Más recientemente, se han introducidos agentes biológicos con un comienzo de acción más rápido para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, pero tales agentes están asediados de forma similar por problemas tales como eficacia a largo plazo y efectos secundarios. 2 Sumario de la invención La presente invención proporciona uso de un agente seleccionado de un anticuerpo o un fragmento inmunológicamente activo del mismo que se une a integrina alfa-4 o un dímero que comprende integrina alfa-4 para preparar una composición farmacéutica administrable de forma crónica para reducir la inflamación patológica crónica causada por esclerosis múltiple en la que el agente es natalizumab que hay que administrar cada dos semanas o mensualmente durante un periodo de al menos 6 meses al paciente en una cantidad de 2 a 8 mg/kg por paciente. En una realización, la eficacia de un régimen de dosificación crónico puede determinarse por la medición de saturación de un dímero de integrina específico. En un ejemplo particular, se cree que el dímero de integrina alfa-4 beta-1 está implicado en esclerosis múltiple y por lo tanto el nivel de saturación requerido para un régimen de administración crónico eficaz puede medirse mediante la medición de la saturación del receptor de dímero alfa-4 beta-1. En una realización, el éxito de un régimen de dosificación crónico puede determinarse evaluando un marcador fisiológico de la inflamación patológica. Por ejemplo, en un régimen de dosificación crónico administrado para EM, el éxito del régimen de dosificación puede confirmarse por la detección de los niveles de lesiones cerebrales usando una técnica de formación de imágenes, por ejemplo, formación de imágenes por resonancia magnética (MRI). La invención presenta un régimen de dosificación en el que se proporciona administración repetida de un agente para proporcionar un nivel de saturación del receptor de integrina alfa-4 de 65-100 % en un paciente, proporcionado de este modo supresión crónica de inflamación patológica en el paciente. En otra realización específica, el agente se administra repetidamente para proporcionar niveles de al menos aproximadamente 75-100 % en un paciente. El agente se administra repetidamente para proporcionar niveles de al menos aproximadamente 80-100 % en un paciente. Una característica de la invención es que pueden suprimirse efectos no deseables de inflamación patológica a largo plazo en un paciente, por ejemplo, durante un periodo de seis meses, un año, dos años o más. Un aspecto del procedimiento de la invención es que se mantienen niveles suficientes de un agente anti integrina alfa-4 durante periodos largos para suprimir la inflamación patológica durante esos periodos. Una característica de la invención es que la forma farmacéutica proporciona niveles menores de inflamación patológica durante periodos más largos en comparación con una dosis sencilla. Una ventaja de la invención es que los agentes usados en los procedimientos de la invención se toleran bien y tienen baja toxicidad. Estos y otros objetos, ventajas y características de la invención resultarán evidentes para los expertos en la materia tras la lectura de los detalles... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agente seleccionado de un anticuerpo o un fragmento inmunológicamente activo del mismo que se une a integrina alfa-4 o un dímero que comprende integrina alfa-4 para preparar una composición farmacéutica administrable de forma crónica para reducir la inflamación patológica crónica causada por esclerosis múltiple en el que el agente es natalizumab que debe administrarse cada dos semanas o mensualmente durante un periodo de al menos 6 meses al paciente en una cantidad de 2 a 8 mg/kg del paciente. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que la administración crónica es durante un periodo de al menos 12 meses. 3. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en el que el agente se une a dímeros de integrina alfa-4. 4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que el dímero de integrina alfa-4 es alfa-4 beta-1. 21 ES 2 367 480 T3 22 Sumario de Concentraciones de Natalizumab en Suero para Natalizumab 3,0 mg/kg Mes 0 Paciente Pre-infusión 60 minutos 2 h 24 h Semana 1 Semana 2 Semana 3 Mes 1 01 <0,13 65,0 74,7 g/ml 43,4 g/ml 11,6 g/ml 4,6 g/ml 4,9 g/ml 2,3 g/ml 02 <0,13 56,1 72,2 39,2 17,7 11,2 ND 3,6 03 <0,13 58,5 60,0 34,4 10,6 5,8 3,6 1,3 04 <0,13 77,9 97,3 54,1 16,2 7,2 2,3 0,2 05 <0,13 75,6 67,5 42,0 17,3 10,7 8,0 5,4 06 <0,13 72,0 73,7 Nd 10,7 4,0 1,5 1,6 07 <0,13 16,9 30,7 23,7 13,0 ND ND 3,5 ES 2 367 480 T3 08 <0,13 54,3 58,4 49,0 15,7 9,9 6,7 4,0 09 <0,13 82,7 74,2 62,6 18,6 ND 3,5 2,2 10 <0,13 84,3 84,1 64,2 22,7 10,7 7,3 3,9 11 <0,25 62,5 72,6 42,0 14,3 6,8 4,1 2,2 23 12 <0,25 102,7 80,6 82,1 25,5 13,7 5,8 3,5 13 <0,13 76,0 67,8 44,3 13,7 8,6 5,3 2,7 14 <0,13 66,4 70,2 36,5 11,0 6,3 3,9 2,0 Mes 0 Pre-infusión 60 minutos 2 h 24 h Mes 1 N 14 14 14 13 14 12 12 14 Media 0,0 67,9 70,3 47,5 15,6 8,3 4,7 2,7 DT 0,00 19,60 14,96 15,18 4,50 2,98 1,97 1,33 FIG. 3A Sumario de Concentraciones de Natalizumab en Suero para Natalizumab 3,0 mg/kg 01 2,4 /ml 02 7,1 03 2,3 04 <0,13 05 8,1 06 1,4 ES 2 367 480 T3 Mes 5 Paciente Mes 2 Mes 3 Mes 4 Pre-infusión 60 min. 2 h 24 h 1,4 g/ml 1,9 g/ml ND ND ND ND 8,0 11,1 7,8 65,1 82,3 50,5 2,9 2,7 1,2 53,9 54,7 40,6 <0,13 <0,13 <0,13 24,6 21,4 2,5 11,4 1,8 0,2 ND ND ND 1,8 1,9 2,0 81,9 90,3 51,9 2,5 2,2 2,6 36,0 62,7 22,2 5,7 2,0 4,7 76,0 65,0 ND 3,9 3,3 3,3 59,7 64,8 48,5 3,3 6,1 4,5 82,0 79,6 59,9 4,6 5,5 3,0 82,6 79,3 55,6 1,9 1,9 3,6 68,8 ND 65,2 74,9 55,4 47,0 70,3 63,0 35,5 07 1,7 08 4,5 09 3,4 10 2,9 11 2,7 12 2,0 24 5,0 3,0 3,6 1,9 4,3 1,6 13 4,3 14 2,1 Mes 5 SRN Mes 2 Mes 3 Mes 4 Pre-infusión 60 min, 2 h 24 h N 14 14 14 13 12 11 11 Media 3,2 3,8 3,3 3,1 64,7 65,3 43,6 DT 2,19 2,98 2,74 2,11 18,51 18,61 18,03 FIG. 3B Sumario de Concentraciones de Natalizumab en Suero para Natalizumab 3,0 mg/kg Paciente Semana 21 Semana 22 Semana 23 Mes 6 Mes 7 Mes 8 Mes 9 Mes 10 Mes 12 01 ND ND ND ND ND ND ND ND ND 02 33,8 21,4 10,3 8,1 0,4 <0,13 <0,13 ND ND 03 21,3 9,4 4,7 5,1 <0,25 <0,13 <0,13 ND ND 04 <0,13 <0,13 <0,13 <0,13 <0,25 <0,13 <0,13 ND ND 05 ND ND ND 0,2 <0,25 <0,13 <0,13 ND ND 06 21,5 7,6 3,9 2,4 <0,13 <0,13 <0,13 ND ND 07 ND 11,0 6,2 3,7 0,3 <0,13 ND ND ND 08 19,1 13,2 9,6 5,3 0,4 <0,13 <0,13 <0,13 ND ES 2 367 480 T3 09 33,7 13,1 6,1 3,8 <0,13 ND ND ND ND 10 29,9 16,8 ND 7,4 0,5 ND ND ND ND 11 ND 18,4 10,5 6,6 0,7 <0,13 ND ND ND 12 ND 9,9 6,3 3,5 <0,13 <0,13 ND ND ND 13 22,1 13,3 9,1 4,6 <0,13 <0,13 ND ND ND 14 14,1 8,2 9,4 4,7 <0,13 ND ND ND ND SRN Semana 21 Semana 22 Semana 23 Mes 6 Mes 7 Mes 8 Mes 9 Mes 10 Mes 12 N 9 12 11 13 13 10 6 1 0 Media 21,7 11,9 6,9 4,3 0,2 0,0 0,0 0,0 DT 10,57 5,61 3,25 2,44 0,25 0,00 0,00 FIG. 3C Sumario de Concentraciones de Natalizumab en Suero para Natalizumab 6,0 mg/kg Mes 0 Paciente Pre-infusión 60 min. 2 h 24 h Semana 1 Semana 2 Semana 3 Mes 1 ES 2 367 480 T3 01 <0,25 104,8 155,3 g/ml 110,0 g/ml 36,6 g/ml 16,8 g/ml 11,4 g/ml 11,0 g/ml 02 <0,13 102,8 135,0 81,8 37,5 18,7 11,0 3,9 03 <0,13 121,1 96,3 68,4 22,9 19,9 11,4 6,6 04 <0,13 136,0 141,2 86,6 26,0 20,9 13,7 9,8 05 <0,13 163,8 138,6 84,4 29,4 17,5 14,0 9,6 06 <0,13 145,7 173,7 94,8 29,3 16,5 14,0 9,7 07 <0,25 173,5 164,0 110,0 33,9 ND ND ND 08 <0,13 135,8 143,0 105,8 20,9 17,6 15,0 10,9 09 <0,13 97,3 127,9 66,8 27,0 8,3 7,8 4,8 10 <0,13 149,2 111,2 103,2 37,0 21,4 11,9 4,8 11 <0,25 111,6 142,5 88,9 20,8 20,7 9,7 8,6 12 <0,13 147,6 135,0 95,5 43,9 28,0 19,4 9,9 13 <0,25 183,9 168,6 113,2 52,0 31,7 20,9 12,1 14 <0,13 140,2 129,2 109,2 36,9 21,0 12,2 7,9 Mes 0 26 Pre-infusión 60 min. 2 h 24 h Semana 1 Semana 2 Semana 3 Mes 1 N 14 14 14 14 14 13 13 13 Media 0,0 136,7 140,1 94,2 32,4 19,9 13,3 8,4 DT 0,00 26,72 21,18 15,38 8,97 5,61 3,63 2,64 FIG. 4A Sumario de Concentraciones de Natalizumab en Suero para Natalizumab 6,0 mg/kg Mes 5 Paciente Mes 2 Mes 3 Mes 4 Pre-infusión 60 min. 2 h 24 h 01 10,7 g/ml ND g/ml 2,4 g/ml ND ND ND ND 02 6,8 8,2 9,6 10,3 ND ND ND 03 8,6 9,9 10,5 7,8 92,6 97,5 85,9 04 11,8 16,4 17,1 15,8 200,1 161,1 135,6 05 9,3 11,6 16,9 19,5 190,4 168,3 104,4 06 11,7 14,5 16,8 18,2 171,3 153,0 112,7 07 ND ND ND ND ND ND ND ES 2 367 480 T3 08 14,6 12,9 14,2 18,4 145,2 172,5 99,2 09 8,5 8,4 12,0 ND 103,0 107,5 44,9 10 9,0 16,3 18,1 10,9 114,3 141,4 103,0 11 11,8 14,2 13,3 14,5 135,7 109,4 93,8 27 12 11,7 ND ND ND ND ND ND 13 1,6 <0,13 1,9 7,5 187,0 141,8 124,6 14 11,2 12,6 12,8 11,8 152,4 124,0 114,6 Mes 5 SRN Mes 2 Mes 3 Mes 4 Pre-infusión 60 min. 2 h 24 h N 13 11 12 10 10 10 10 Media 9,8 11,4 12,1 13,5 149,2 137,7 101,9 DT 3,18 4,71 5,39 4,43 37,96 26,82 24,75 FIG. 4B Sumario de Concentraciones de Natalizumab en Suero para Natalizumab 6,0 mg/kg Paciente Semana 21 Semana 22 Semana 23 Mes 6 Mes 7 Mes 8 Mes 9 Mes 10 Mes 12 ES 2 367 480 T3 01 ND ND ND ND ND ND ND ND ND 02 ND ND ND ND ND ND ND ND ND 03 43,2 17,2 15,5 10,1 1,3 <0,13 <0,13 ND ND 04 59,1 38,6 25,1 19,3 3,4 0,2 <0,13 ND ND 05 46,0 29,3 21,3 24,8 6,5 0,3 0,2 ND ND 06 78,9 42,9 25,1 17,4 2,9 <0,13 <0,13 ND ND 07 ND ND ND ND ND ND ND ND ND 08 50,1 26,0 24,7 21,2 ND 0,7 <0,13 <0,13 ND 09 32,2 30,2 16,6 9,3 1,1 <0,13 <0,13 ND ND 10 50,7 34,3 17,0 13,1 2,1 <0,13 <0,13 <0,13 ND 11 34,0 30,0 23,7 22,5 4,6 ND ND ND ND 12 NO ND ND ND ND ND ND ND ND 13 48,1 31,9 19,3 ND ND ND ND ND ND 14 44,8 32,3 15,5 13,6 2,6 ND ND ND ND Semana 21 Semana 22 Semana 23 Mes 6 Mes 7 Mes 8 Mes 9 Mes 10 Mes 12 28 N 10 10 10 9 8 7 7 2 0 Media 48,7 31,3 20,4 16,8 3,1 0,2 0,0 0,0 DT 13,20 6,93 4,08 5,56 1,79 0,26 0,08 0,00 FIG. 4C Niveles de Saturación del receptor mantenidos en el estudio de EM Placebo Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=71) (n=68) (n=74) ES 2 367 480 T3 Visita Tiempo de toma de muestras Estadística Mes 0 Pre-infusión N 14 13 14 Media 9,82 8,06 7,56 DT 5,331 2,192 3,135 Mediana 8,3 7,7 6,7 Mínimo 4,7 5,9 3,1 Máximo 24,9 14,4 13,3 Mes 0 2-horas después de la infusión N 14 14 14 Media 8,21 99,11 100,97 DT 3,567 10,557 4,884 Mediana 7,5 102,4 102,1 Mínimo 5,2 74,9 93,2 Máximo 18,6 110,8 110,7 29 Placebo (n=71) Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=68) (n=74) Visita Tiempo de toma de muestras Estadística Mes 0 24-horas después de la infusión N 12 12 13 Media 9,30 99,09 98,93 DT 7,328 9,052 12,079 Mediana 6,7 99,9 97,4 Mínimo 5,6 81,5 81,2 Máximo 31,9 109,4 117,5 Semana 1 N 14 14 14 Media 7,92 93,41 99,61 DT 2,579 5,656 12,011 Mediana 8,3 94,3 94,9 Mínimo 3,5 82,8 83,5 Máximo 13,3 100,9 120,8 FIG. 5A Niveles de Saturación del receptor mantenidos en el estudio de EM Placebo Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=71) (n=68) (n=74) Visita Tiempo de toma de muestras Estadística Semana 2 N 12 14 13 Media 8,98 88,28 97,37 DT 2,991 7,494 14,377 Mediana 8,4 88,0 97,9 Mínimo 4,1 75,9 78,3 Máximo 13,4 101,4 131,7 ES 2 367 480 T3 Semana 3 N 13 13 12 Media 8,17 80,99 92,79 DT 2,242 19,150 9,767 Mediana 8,8 85,5 92,3 Mínimo 4,9 24,5 74,7 Máximo 12,0 99,3 110,9 Placebo Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=71) (n=68) (n=74) Visita Tiempo de toma de muestras Estadística Mes 1 N 14 13 13 Media 8,87 82,48 85,58 DT 3,808 11,272 8,491 Mediana 8,4 84,1 84,6 Mínimo 3,1 56,1 68,6 Máximo 17,3 100,2 96,1 Mes 2 N 12 14 13 Media 9,41 79,15 93,21 DT 3,846 22,779 9,194 Mediana 9,4 87,1 94,0 Mínimo 4,7 7,3 75,8 Máximo 19,5 96,6 104,2 FIG. 5B Niveles de Saturación del receptor mantenidos en el estudio de EM Placebo Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=71) (n=68) (n=74) Visita Tiempo de toma de muestras Estadística ES 2 367 480 T3 Mes 3 N 12 14 12 Media 6,97 79,47 83,32 DT 2,720 23,459 18,333 Mediana 6,5 81,6 88,9 Mínimo 3,3 8,9 29,2 Máximo 11,4 104,5 96,3 Mes 4 N 10 14 11 Media 8,38 77,81 95,51 DT 3,400 25,375 15,794 Mediana 7,1 76,0 93,6 Mínimo 4,9 7,9 78,3 Máximo 16,9 117,4 139,0 31 Placebo Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=71) (n=68) (n=74) Visita Tiempo de toma de muestras Estadística Mes 5 Pre-infusión N 9 13 11 Media 9,48 70,88 91,94 DT 2,606 26,535 10,720 Mediana 9,1 75,1 94,8 Mínimo 6,1 9,0 75,4 Máximo 15,6 115,0 106,9 Mes 5 2-Horas después de la infusión N 9 11 10 Media 11,03 92,09 99,19 DT 6,203 8,267 10,200 Mediana 7,6 95,0 97,4 Mínimo 4,9 79,7 82,5 Máximo 21,7 103,4 114,6 FIG. 5C Niveles de Saturación del receptor mantenidos en el estudio de EM Placebo Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=74) (n=71) (n=68) Visita Tiempo de toma de muestras Estadística Mes 5 24-Horas después de la infusion N 8 12 10 Media 7,50 92,04 89,08 DT 2,660 15,256 32,364 Mediana 6,4 94,6 95,9 Mínimo 4,7 49,5 4,8 Máximo 12,8 106,4 123,2 ES 2 367 480 T3 Semana 21 N 8 12 11 Media 8,06 80,25 92,27 DT 2,217 24,078 11,557 Mediana 8,2 86,2 88,9 Mínimo 4,3 5,1 77,3 Máximo 11,7 94,6 112,9 32 Placebo Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=74) (n=71) (n=68) Visita Tiempo de toma de muestras Estadística Semana 22 N 7 12 10 Media 8,67 84,98 90,44 DT 2,471 25,744 18,174 Mediana 8,7 90,5 81,6 Mínimo 5,1 6,2 73,5 Máximo 12,0 101,7 127,8 Semana 23 N 7 10 10 Media 9,16 82,89 97,24 DT 2,950 27,649 23,374 Mediana 8,7 90,2 90,9 Mínimo 4,6 6,1 78,8 Máximo 14,0 100,5 154,8 FIG. 5D Niveles de Saturación del receptor mantenidos en el estudio de EM Placebo Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=74) (n=71) (n=68) Visita Tiempo de toma de muestras Estadística ES 2 367 480 T3 Mes 6 N 10 13 9 Media 8,65 67,32 80,59 DT 3,574 29,838 27,738 Mediana 8,2 80,2 85,4 Mínimo 4,4 6,4 10,0 Máximo 16,7 102,5 106,2 Mes 7 N 10 12 8 Media 7,69 42,10 80,46 DT 1,281 24,011 27,664 Mediana 7,7 41,1 67,2 Mínimo 5,1 4,7 62,5 Máximo 10,4 88,0 145,2 33 Placebo(n=71) Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=74) (n=68) Visita Tiempo de toma de muestras Estadística Mes 8 N 10 13 8 Media 7,60 14,09 34,16 DT 1,726 10,214 21,619 Mediana 6,9 12,1 29,6 Mínimo 6,0 6,2 11,8 Máximo 10,7 45,0 59,6 Mes 9 N 5 7 7 Media 9,52 5,88 9,45 DT 2,701 2,246 4,644 Mediana 9,0 5,6 7,7 Mínimo 6,3 3,7 5,5 Máximo 13,5 10,4 18,0 FIG. 5E Niveles de Saturación del receptor mantenidos en el estudio de EM Placebo Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=74) (n=71) (n=68) Visita Tiempo de toma de muestras Estadística ES 2 367 480 T3 Mes 10 N 2 3 4 Media 7,78 8,65 9,17 DT 2,029 0,635 1,655 Mediana 7,8 8,6 9,3 Mínimo 6,3 8,0 7,1 Máximo 9,2 9,3 11,0 Mes 12 N 1 1 1 Media 8,80 6,04 6,61 DT Mediana 8,8 6,0 6,6 Mínimo 8,8 6,0 6,6 Máximo 8,8 6,0 6,6 34 Placebo Antegren 3,0 mg/kg Antegren 6,0 mg/kg (n=74) (n =71) (n=68) Visita Tiempo de toma de muestras Estadística Terminación N 0 1 1 temprana Media 94,51 32,29 DT Mediana 94,5 32,3 Mínimo 94,5 32,3 Máximo 94,5 32,3 FIG. 5F