Pastilla de desintegración rápida.

Pastilla de desintegración rápida compuesta por un medicamento en forma de multipartículas,

caracterizada en que contiene:

(I) componentes sustancialmente insolubles en agua en una cantidad de entre un 50 y un 99,5% por peso, preferentemente 65-98%, o más preferentemente entre un 70 y un 95%.

(II)uno o más excipientes inorgánicos insolubles en agua, en una cantidad de entre un 2 y un 40%, preferentemente 4-25%, o más preferentemente entre un 6 y un 18% por peso;

(III) uno o más desintegrantes, en una cantidad de entre un 0,5 y un 30%, preferentemente entre un 1 y un 20% o más preferentemente de 2 a 15% por peso;

(IV)opcionalmente, uno o más excipientes sustancialmente solubles en agua, en una cantidad de entre un 0 y un 25%, preferentemente 0-20%, o más preferentemente 4-16% por peso.

La presente invención se refiere a las pastillas de desintegración rápida y en concreto con pastillas que no sólo se desintegran rápidamente sino que presentan, además, buenas características de friabilidad.

Las pastillas de la presente invención son idóneas en concreto para liberar rápidamente un medicamento soluble o insoluble en agua en forma granular o microencapsulada, por ejemplo, cuando el medicamento se destina a la liberación controlada, sostenida o con un objetivo concreto, o cuando el medicamento requiere la protección gástrica o el enmascaramiento de su sabor, etc.

En los últimos años, las formas de dosificación en multi-partículas revestidas han cobrado cada vez más importancia en el desarrollo de las formulaciones farmacéuticas tanto de liberación controlada como de sabor enmascarado.

Entre la variedad de las tecnologías de revestimiento, la microencapsulación se reconoce comúnmente como técnica versátil para el revestimiento de partículas de medicamentos activos para mejorar su valor terapéutico. La microencapsulación se logra mediante dos procesos distintos, la separación de fases / coacervación y el revestimiento por suspensión de aire. Dichos procesos envuelven pequeñas partículas de la sustancia del medicamento en envoltorios

diminutos, sólidos y discretos que tienen el aspecto de un polvo fino a simple vista.

Aunque existen en el mercado muchas formas distintas de dosificación sólida para la administración peroral que contienen medicamentos microencapsulados, tales como pastillas, cápsulas, sobres etc., actualmente existe una gran demanda de formas agradables de dosificación

en multi-partículas caracterizadas por un tiempo de desintegración rápida.

Dichas formas de dosificación sólida oral son ventajosas concretamente para la aplicación oral de grandes monodosis, puesto que una pastilla u otra forma conformada puede ser difícil de ingerir especialmente para los pacientes como los niños y los ancianos. Estos problemas pueden

ser exacerbados cuando no hay agua disponible.

Las pastillas masticables que contienen partículas revestidas de medicamentos activos constituyen una conocida forma de dosificación (ver por ejemplo el libro de texto “Pharmaceutical dosage form – tablets” Vol. 1, publicado por H.A. Liberman et al. Marcel Dekker, Inc. (1989) ) .

USA 4866046 divulga unas composiciones con aspirina® en partículas, almidón soluble compresible y fosfato dicálcico y un tiempo de desintegración de 10 segundos con una friabilidad del 1, 9%.

El objetivo es que dichas composiciones se desintegren en la boca bajo la acción de la masticación y típicamente son mayores que las pastillas que pretenden ser masticables. Las ventajas sobre las fórmulas de dosificación para la deglución incluyen la biodisponibilidad mejorada por la desintegración inmediata, la comodidad para los pacientes por la eliminación de la necesidad de agua y la aceptación por parte de los pacientes debido a su sabor agradable.

Sin embargo, un problema habitual con las pastillas masticables es que la masticación puede dar lugar a una descomposición de la membrana que reviste las partículas activas. Además, la extensión de la masticación, asociada con el tiempo durante el que el medicamento permanece en la boca, tiene un papel importante en la determinación de la cantidad de enmascaramiento del sabor. Por consiguiente, es frecuente que el paciente percibe el sabor desagradable del medicamento y la sensación arenosa en la garganta.

Para superar dichos problemas, han sido desarrolladas otras formas de dosificación sólidas denominadas pastillas de dispersión o desintegración rápida. La base de las pastillas de desintegración rápida que contienen partículas del ingrediente activo es la presencia de uno o más agentes de desintegración que permiten que la pastilla, al ser tomada por vía oral, se desagregue rápidamente en múltiples núcleos revestidos del ingrediente activo. Sin embargo, la presencia de dichos agentes suele debilitar la estructura de la pastilla, con los consiguientes valores inferiores de friabilidad.

Por consiguiente, las pastillas de rápida desintegración han padecido problemas debidos a su limitada integridad física demostrada por su alta friabilidad en comparación con las formas de pastilla convencional. De este modo se ha encontrado que las pastillas de desintegración rápida se rompen o se desconchan fácilmente y por tanto requieren mucha meticulosidad en su embalaje y manipulación antes de colocarlos en la boca. Por lo general, aparte del agente de desintegración, dichas pastillas pueden contener otros ingredientes farmacéuticos, por ejemplo, agentes de hinchamiento o espesantes responsables de producir, cuando las pastillas se desintegren directamente en la boca o en un vaso de agua, un medio viscoso que facilita la suspensión de las partículas sólidas. En consecuencia, el peso total de las pastillas de desintegración rápida puede ser bastante elevado; por tanto, dichas formas de dosificación son generalmente menos aceptables para un paciente, sobre todo cuando se necesita una alta dosificación del ingrediente activo.

Se han empleado procesos de liofilización para elaborar formas de dosificación de desintegración rápida. En función del proceso de fabricación, el producto obtenido se caracteriza por una microestructura muy porosa secada y sólida del agente de soporte soluble, (es decir, mannitol, glicina, lactosa, gelatina etc.) en el que el activo está dispersado de forma homogénea. Aunque esta tecnología produce un producto que se desintegra rápidamente en agua o en la cavidad oral, existe el problema de la mala integridad física de su estructura física que limita considerablemente las operaciones de fabricación posteriores como la conformación de envases blister.

Otro inconveniente significativo de la tecnología de liofilización en la fabricación de dichas formas de dosificación son los altos costes de fabricación a causa de la larga duración de cada ciclo de liofilización (normalmente entre 24 y 48 horas) . La complejidad de las plantas industriales constituye otro factor importante que impide el uso a gran escala de esta tecnología para el desarrollo de las pastillas de desintegración rápida. Además, los impactos térmicos, consecuencia directa de cada ciclo de liofilización, pueden modificar físicamente las propiedades físico-químicas de la membrana exterior de las partículas microencapsuladas.

Por lo tanto existe la necesidad de una pastilla de compresión con propiedades de desintegración rápida y una integridad estructural satisfactoria y en concreto de una pastilla de este tipo con un tiempo de desintegración rápida al ser tomada por vía oral (es decir, dentro de 45-40 segundos, preferentemente dentro de 30 segundos y como máximo preferentemente 20 segundos o menos) . Existe una necesidad de una pastilla de desintegración rápida que sea pequeña para aumentar la aceptabilidad por el paciente sin reducir las prestaciones clínicas. También hay una necesidad de una pastilla de desintegración rápida (como una pastilla que se desintegra en la boca en 75 segundos o menos) de una integridad estructural mejorada, por ejemplo con una friabilidad inferior al 2, 0 % de acuerdo con la prueba USP XXIII; preferentemente inferior al 1, 5% y más preferentemente 1, 0 % o inferior.

Además existe una necesidad de una pastilla de desintegración en forma de multi-partículas que se puede fabricar a escala industrial mediante un proceso de fabricación sencilla basándose en un método de compresión directa de una mezcla de ingredientes seleccionados.

También existe una necesidad de una pastilla de desintegración rápida que tiene preferentemente un tiempo muy reducido de desintegración, cuantificable en menos de 20 segundos, cuando se toma directamente por vía oral sin agua y sin la necesidad de masticar la pastilla y en el que el ingrediente activo toma la forma de microcápsulas de liberación controlada y/o gastro-resistencia y/o propiedades de enmascaramiento de sabores.

Ventajosamente, cualquier pastilla de desintegración rápida de multi-partículas debería poseer una integridad física que se acerca a la de una pastilla convencional sin limitar las prestaciones de desintegración de la pastilla.

Por sorpresa hemos encontrado que por una selección meticulosa de los ingredientes, es posible elaborar... [Seguir leyendo]

1. Pastilla de desintegración rápida compuesta por un medicamento en forma de multipartículas, caracterizada en que contiene:

(i) componentes sustancialmente insolubles en agua en una cantidad de entre un 50 y un 99, 5% por peso, preferentement.

6. 98%, o más preferentemente entre un 70 y un 95%.

(ii) uno o más excipientes inorgánicos insolubles en agua, en una cantidad de entre un 25 y un 40% por peso, en el que dicho excipiente inorgánico insoluble en agua es una sal de calcio;

(iii) uno o más desintegrantes, en una cantidad de entre un 0, 5 y un 30%, preferentemente entre un 1 y un 20% o más preferentemente de 2 a 15% por peso;

(iv) opcionalmente, uno o más excipientes sustancialmente solubles en agua, en una cantidad de entre un 0 y un 25%, preferentemente 0-20%, o más preferentemente 416% por peso.

2. Pastilla de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho excipiente inorgánico insoluble en agua (ii) se selecciona de uno o más de los siguientes elementos: fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, sulfato cálcico y sulfato dicálcico.

3. Pastilla de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho excipiente inorgánico insoluble en agua (ii) es fosfato cálcico dibásico, hidratado o anhidro.

4. Pastilla de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones en la que la relación del excipiente inorgánico insoluble en agua (ii) con el desintegrante (iii) es entre 1:9 y 9:1 por peso.

5. Pastilla de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones en la que la relación del excipiente inorgánico insoluble en agua (ii) con el desintegrante (iii) es entre 1:5 y 4:1 por peso

6. Pastilla de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones en la que la relación del excipiente inorgánico insoluble en agua (ii) con el desintegrante (iii) es entre 1:2, 5 a 3, 6:1 por peso.

7. Pastilla de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones en la que el agente desintegrante (iii) es uno o más de los siguientes súper desintegrantes: almidón natural (por ejemplo, maíz, patata, etc.) , un almidón directamente compresible tal como almidón 1500, un almidón modificado como carboximetilalmidón o glicolato de almidón sódico, una polivinilpirrolidona cruzada (por ejemplo crospovidona) , o una celulosa modificada como carboximetilcelulosa sódica cruzada.

8. Pastilla de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones en la que el excipiente sustancialmente soluble en agua (iv) , si está incluido, es uno o más de los siguientes elementos: un azúcar de compresión o relleno soluble (por ejemplo, lactosa, sucrosa, amilosa, dextrosa, mannitol, inositol etc.) agentes aromáticos, edulcorantes, (por ejemplo aspartame, sacarina etc.) , un agente de ajuste del pH (por ejemplo ácido fumárico, ácido cítrico, acetato sódico etc.) , un ligante (por ejemplo un glicol de polietileno, un hidroxialquilcelulosa soluble, polivinilpirrolidona, gelatina, una goma natural etc.) , un tensioactivo (por ejemplo esteres de sorbitano, docusato sódico, sulfato de lauril sódico, cetrimida etc.) , una sal inorgánica soluble (por ejemplo carbonato sódico, bicarbonato sódico, cloruro sódico) .

9. Pastilla de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones en la que el medicamento utilizado es sustancialmente insoluble en agua y no está revestido.

10. Pastilla de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones en la que el medicamento está revestido de una membrana o capa exterior sustancialmente insoluble en agua.

11. Pastilla de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones en la que el medicamento o medicamento microencapsulado tiene una distribución de dimensiones de partículas de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 1000 micras.

12. Pastilla de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones en la que las máximas dimensiones de partículas son inferiores a aproximadamente 700 micras.

13. Proceso de elaboración de una pastilla, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que consta de la mezcla homogénea de los ingredientes en la cantidad necesaria y la aplicación de compresión directa a la formulación para formar una pastilla.