NUEVOS POLIMEROS PROTEICOS RECOMBINANTES Y METODO DE BIOACTIVACION DE SUPERFICIES CON DICHOS POLIMEROS.

La presente invención se refiere a polímeros proteicos o mezclas de los mismos que comprenden dominios capaces de promover la nucleación/crecimiento y/o adhesión de fosfatos de calcio de interés biológico,

y dominios capaces de promover la adhesión celular a través de péptidos de las proteínas de la matriz extracelular, a procedimientos para activación de materiales para implantes óseos que emplean dichos polímeros proteicos y a los implantes obtenibles mediante dichos procedimientos.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200901903.

Solicitante: UNIVERSITAT POLITECNICA DE CATALUNYA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: WERNER, MICHAEL, PLANELL ESTANY,JOSEP ANTON, GIL MUR,FRANCISCO JAVIE, RODRIGUEZ CABELLO,JOSE CARLOS, ALONSO RODRIGO,MATILDE, GIROTTI,ALESSANDRA, APARICIO BADENAS,CONRADO JOSE, SALVAGNI,EMILIANO, ARIAS VALLEJO,FRANCISCO JAVIE, RIBEIRO,ARTUR.

Fecha de Publicación: 14 de Septiembre de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K38/39 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos del tejido conectivo, p. ej. colágeno, elastina, laminina, fibronectina, vitronectina, globulina insoluble en frío [CIG].
A61L27/22 A61 […] › A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › A61L 27/00 Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/80; riñones artificiales A61M 1/14). › Polipéptidos o sus derivados.
C07K14/78 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Péptidos del tejido conectivo, p. ej. colágeno, elastina, laminina, fibronectina, vitronectina, globulina insoluble en frío (CIG).
C08L89/00 C […] › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08L COMPOSICIONES DE COMPUESTOS MACROMOLECULARES (composiciones basadas en monómeros polimerizables C08F, C08G; pinturas, tintas, barnices, colorantes, pulimentos, adhesivos D01F; filamentos o fibras artificiales D06). › Composiciones de proteínas; Composiciones de sus derivados.

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Fragmento de la descripción:

NUEVOS POLÍMEROS PROTEICOS RECOMBINANTES Y MÉTODO DE BIOACTIVACIÓN DE SUPERFICIES CON DICHOS POLÍMEROS

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos materiales metálicos bioactivados de utilidad como implantes en sistemas para la sustitución, reparación y/o regeneración del tejido óseo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La mayor parte de los implantes utilizados en sistemas para la sustitución, reparación y/o regeneración del tejido óseo están fabricados con materiales afuncionales desde un punto de vista biológico. Así, por ejemplo, los metales, aleaciones metálicas, materiales cerámicos y combinaciones de los mismos, tales como las aleaciones metálicas de Ti, CoCrMo y acero inoxidable han sido extensamente empleadas en numerosos sistemas como implantes de cadera y rodilla, placas de osteosíntesis, implantes dentales, etc.

Sus apropiadas propiedades mecánicas, y especialmente su resistencia a la corrosión y biocompatibilidad los hacen candidatos idóneos para estas aplicaciones. Sin embargo, la falta de bioactividad específica relacionada con los metales genera diversos inconvenientes. Por una parte, el sistema de defensa del organismo responde con una serie de reacciones complejas a la presencia de un material extraño, como adhesión no específica de proteínas y plaquetas. Por otra parte, son reconocidos como materiales ajenos y son aislados del medio biológico, evitando su más rápida y más estable unión con los tejidos óseos circundantes al provocar reacción a cuerpo extraño al ser implantados.

La interacción del material con células vivas y fluidos biológicos siempre es un aspecto que depende de interacciones inespecíficas que en la mayoría de las ocasiones se resuelven de manera desfavorable retardando e incluso impidiendo la integración de los implantes. Por ello, las estrategias de mejora de estos materiales se han centrado en la modificación de la superficie de los mismos (bioactivación) para mejorar su interacción con el medio biológico.

Una de las técnicas más recientemente estudiadas es la bioactivación o funcionalización de las superficies metálicas enlazando en su superficie moléculas con actividad biológica específica (biopolímeros sintéticos, proteínas, péptidos, polisacáridos, ...) .

La solicitud de patente WO 91/0S036 Al describe la funcionalización de superficies metálicas mediante el ligado covalente de péptidos pequeños que promueven la adhesión celular. Los péptidos preferidos son los que tienen hasta 12 aminoácidos y comprenden una de las secuencias RDG, YIGSR (SEQ ID NO: 1) o REDV (SEQ ID S NO: 2) . La solicitud de patente WO 92/00047 Al describe implantes cuya superficie se funcionaliza con una monocapa de moléculas de "linker" (tal que el 1-bromo-16- triclorosilil hexadecano) que se ligan a la estructura y a continuación se contacta con moléculas promotoras de la adhesión (preferiblemente fibronectina) que 10 posibilitan el control del tipo de células que crece sobre la superficie (promoviendo preferiblemente el crecimiento de los fibroblastos y reprimiendo el crecimiento de las células neuronales) . La solicitud de patente WO 200S/027990 A2 describe implantes (p.ej de titanio) que presentan en su superficie moléculas ligadas a su superficie, entre otras 15 posibilidades, mediante enlaces covalentes, por ejemplo mediante el uso de organosilanos. Entre las moléculas que pueden ligarse a las superficies funcionalizadas con los silanos se describen los péptidos que mejoran la adhesión tales como los de secuencias RGD y RGDS (SEQ ID NO: 3) o los peptidomiméticos de la matriz extracelular tales como los de secuencias RGES (SEQ ID NO: 4) , DGEA 20 (SEQ ID NO: S) y EGEA (SEQ ID NO: 6) . El artículo Rodríguez-Cabello, J.C., Reguera, J., Girotti, A., Alonso, M.; Testera, A.M.; "Developing functionality in elastin-like polymers by increasing their molecular complexity: the power of the genetic engineering approach"; Prog. Polym. Sci. 30 (2005) , 1119-1145 describe el uso de polímeros proteicos obtenidos 25 mediante ingeniería genética (GEPBPs) en particular los de tipo elastina. Se describen polímeros proteicos que poseen cuatro dominios funcionales básicos: a) un primer dominio que confiere al polímero una respuesta mecánica comparable a la de la matriz extracelular natural y que consiste en una secuencia tipo elastina (VPGIG) n [ (SEQ ID NO: 7) n]; b) un segundo dominio que es similar al primero en 30 el que alguna de las isoleucinas (1) se sustituye por lisina (K) para facilitar el anclaje del polímero sobre la superficie funcionalizada; e) un tercer dominio que contiene una secuencia que promueve la adhesión celular como por ejemplo la secuencia del dominio es de la fibronectina (REDV) (SEQ ID NO: 2) y d) un cuarto dominio que contiene una secuencia que es un sustrato de las elastasas para 35

favorecer la bioprocesabilidad del polímero por rutas naturales. S La solicitud de patente WO 2007/146228 A2 describe copolímeros basados en elastina que pueden utilizarse, entre otras aplicaciones, para el recubrimiento de implantes. Los copolímeros descritos son copolímeros en bloque conteniendo uno de los bloques el pentapéptido VGVPG (SEQ ID NO: 8) opcionalmente modificado. La solicitud también describe la posibilidad de (a) incluir en el copolímero enlaces degradables entre los distintos bloques y (b) incluir secuencias peptídicas que promuevan la proliferación y/o migración de células endoteliales tales como las secuencias RGD, SIKVAV (SEQ ID NO: 9) , CNP, e YIGSRG (SEQ ID NO: 10) . 10 15 Sería por lo tanto deseable obtener moléculas con actividad biológica específica (biopolímeros sintéticos, proteínas, péptidos, polisacáridos) que permitieran funcionalizar las superficies de los implantes realizados con materiales seleccionados entre el grupo que comprende metales, aleaciones metálicas, materiales cerámicos y combinaciones de los mismos de modo que los implantes bioactivados presenten una rápida y favorable integración. Sería asimismo deseable un procedimiento que permitiera la funcionalización de los implantes utilizando dichas moléculas con actividad biológica. 20 Sin embargo, esta tarea es compleja ya que la bioactividad está distribuida en múltiples parámetros y acciones y ninguno de los documentos conocidos en el estado de la técnica describe un material que permita la biofuncionalización de superficies de metales, aleaciones metálicas, materiales cerámicos y combinaciones mediante un procedimiento sencillo que a la vez resuelva los problemas planteados. RESUMEN DE LA INVENCIÓN 25 Se ha descubierto ahora que resulta particularmente ventajoso funcionalizar los implantes mediante el recubrimiento parcial o total de su superficie con un polímero proteico o una mezcla de polímeros proteicos cuyos polímeros comprenden: i. uno o más dominios con la secuencia de aminoácidos (VPGX1G) n [ (SEQ ID NO: ll) n] en la que n es un entero entre 1 y 50 y X1 es cualquier aminoácido a excepción de la L-prolina, 30 ii. uno o más dominios con la secuencia de aminoácidos (VPGX2G) (SEQ ID NO: 12) en la que X2 es cualquier aminoácido seleccionado de arginina, lisina, tirosina, ornitina, serina, treonina, y iii. uno o más dominios que se seleccionan entre:

iiia. dominios que promueve (n) la nucleación/crecimiento fosfatos de calcio de interés biológico, y y/o adhesión de iiib. dominios que promueve (n) la adhesión celular a través de péptidos de las proteínas de la matriz extracelular, con la condición que el polímero proteico o la mezcla comprenden tanto el dominio (iiia) como el dominio (iiib) . de polímeros proteicos S En otro aspecto de la invención se propone un procedimiento para la funcionalización de los implantes mediante el recubrimiento parcial o total de su superficie con polímeros proteicos o mezclas de los mismos que se realiza mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas: 10 a) fijar moléculas de anclaje sobre la superficie activada químicamente del material de implante, presentando dichas moléculas de anclaje grupos funcionales que pueden unirse mediante enlace covalente con polímeros proteicos b) inmovilizar el polímero proteico o la mezcla de polímeros proteicos mediante dichos grupos funcionales sobre el material de implante. ... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1.Un polímero proteico o una mezcla de polímeros proteicoscuyospolímeros comprenden:i.uno o más dominioscon la secuencia de aminoácidos (VPGX1G) n[ (SEQ ID NO: 11) n] en la que n es un entero entre 1y 50y X1esisoleucina, 5ii.uno o más dominioscon la secuencia de aminoácidos (VPGX2G) (SEQ ID NO: 12) en la que X2es lisina, yiii.uno o másdominiosque se seleccionanentre:iiia. dominios que promueve (n) la nucleación/crecimientoy/o adhesión de fosfatos de calcio de interés biológicoque comprendenlasecuencia de 10aminoácidos DDDEEKFLRRIGRFG (SEQ ID NO: 16) .iiib.dominiosque promueve (n) la adhesión celular a través de péptidos de las proteínas de la matriz extracelularque comprendenlasecuenciade aminoácidosRGD.con la condición que el polímero proteico o la mezcla de polímeros proteicos 15comprenden tanto el dominio (iiia) como el dominio (iiib) .2.Polímero proteicosegún la reivindicación 1 en elque los dominios (iiia) y (iiib) están presentes simultáneamente en dicho polímero proteico.3.Mezcla de al menos dos tipos de polímeros proteicos según la reivindicación 1 en la que al menos uno de los polímeros proteicos (P1) comprende:20i.uno o más dominioscon la secuencia de aminoácidos (VPGX1G) n[ (SEQ ID NO: 11) n] en la que n es un entero entre 1y 50y X1es isoleucina, ii.uno o más dominioscon la secuencia de aminoácidos (VPGX2G) (SEQ ID NO: 12) en la que X2es lisina, yiiia.uno o más dominios que promueve (n) la nucleación/crecimientoy/o 25adhesión de fosfatos de calcio de interés biológicoque comprenden la secuenciade aminoácidos DDDEEKFLRRIGRFG (SEQ ID NO: 16) ;y al menos otro de los polímeros proteicos (P2) comprende:i.uno o más dominioscon la secuencia de aminoácidos (VPGX1G) n[ (SEQ ID NO: 11) n] en la que n es un entero entre 1y 50y X1esisoleucina, 30 ii.uno o más dominioscon la secuencia de aminoácidos (VPGX2G) (SEQ ID NO: 12) en la que X2es lisina, yiiib.uno o más dominios que promueve (n) la adhesión celular a través de péptidos de las proteínas de la matriz extracelularque comprenden la secuenciade aminoácidos RGD.54. Mezcla según la reivindicación 3 en la que únicamentehay un polímero proteico (P1) y un polímero proteico (P2) .5. Polímero proteico o mezcla de polímeros proteicos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que n es un entero entre 2 y 15.6. Polímero proteico o mezcla de polímeros proteicos según cualquiera de las 10reivindicaciones 1 a 4, en los que el polímero proteico comprende una o más secuencias de aminoácidos seleccionadas entre los que comprenden la secuencia [ (VPGX1G) aVPGX2G (VPGX1G) b]c[ (SEQ ID NO: 11) a (SEQ ID NO:12) (SEQ ID NO: 11) b]cen la que a, b y c son enteros entre 1 y 30estando el número total de aminoácidos de dicha secuencia comprendido entre 2 y 500. 157.Polímero proteico o mezcla de polímeros proteicos segúncualquiera de las reivindicaciones1 a 6en los que el dominio (iiib) que promueve la adhesión celularcomprendelasecuenciade aminoácidosAVTGRGDSPASS (SEQ ID NO: 30) .8. Polímero proteico según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 6 ó7de SEQ ID NO: 37º mezcla de polímeros proteicos según cualquiera de las reivindicaciones 203a 7 donde la secuencia de aminoácidos delpolímero proteico (P1) es SEQ ID NO:39y la secuencia de aminoácidos del polímero proteico (P2) es SEQ ID NO:41.9. Mezcla de polímeros proteicos según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 5, 6 y 7 dondelas secuencias de aminoácidos dedichos polímeros proteicos son SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39 y SEQ ID NO: 41.2510.Un procedimiento para la bioactivación de materiales paraimplantes óseos seleccionados entre el grupo que comprende metales, aleaciones metálicas, materiales cerámicos y combinaciones de los mismos, que comprendelas etapas de:a) fijar moléculas de anclaje sobre la superficie activada químicamente del 30material de implante, presentando dichasmoléculas de anclaje grupos funcionales que pueden unirse mediante enlace covalente con polímeros proteicos b) inmovilizar el polímero proteicoo la mezcla de polímeros proteicossegún las reivindicaciones 1 a 7mediante dichos grupos funcionales sobre el material de implante.11.Procedimiento según la reivindicación 10en el que el material para implante óseo se selecciona entre titanio y sus aleaciones metálicas, aleaciones basadas en 5Co-Cr o aceros inoxidables.12.Procedimiento según la reivindicación 11en el que el material para implante óseo es titanio.13.Procedimiento segúncualquiera de las reivindicaciones 10a 12caracterizadopor que las moléculas de anclaje que se fijan sobre la superficie del material de 10implante son silanos funcionalizados.14.Procedimiento según la reivindicación 13caracterizado por que los silanos son trialcoxisilanos funcionalizados.15.Procedimiento según la reivindicación 14caracterizado por que el silano es 3-cloropropiltrietoxisilano.1516. Procedimiento según la reivindicación 15 caracterizado por que la mezcla de polímeros proteicos está formada por los polímeros proteicos de SEQ ID NO:37, SEQ ID NO: 39 y SEQ ID NO:41.17.Implantes óseos obtenibles mediante el procedimiento de las reivindicaciones 10a 16.20 LISTA DE SECUENCIAS <110> Universitat Po1itecnica de Catalunya Universidad de Valladolid <120> Nuevos polímeros proteicos recombinantes y método de bioactivación de superficies con dichos polímeros <130> P4075ES00 <160> 42 <170> Patentin version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia presente en péptidos pequeños que promueven la adhesión celular <400> 1 Tyr Ile Gly Ser Arg 1 5 <210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia del dominio C5 de la fibronectina <400> 2 Arg Glu Asp Val 1 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia de péptidos que mejoran la adhesión a las superficies funcionalizadas con los silanos <400> 3 Arg Gly Asp Ser 1 <210> 4 <211> 4 • <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia de peptidomiméticos de la matriz extracelular <400> 4 Arg Gly Glu Ser 1 <210> 5 <211> 4 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia de peptidomiméticos de la matriz extracelular <400> 5 Asp Gly Glu Ala 1 <210> 6 <211> 4 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia de peptidomiméticos de la matriz extracelular <400> 6 Glu Gly Glu Ala 1 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia <220> <223> Secuencia <400> 7 artificial tipo e las tina Val Pro Gly Ile Gly 1 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Pentapéptido contenido en copolímeros en bloque basados en elastina para el recubrimiento de implantes <400> 8 Val Gly Val Pro Gly 1 5 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia peptídica que promueve la proliferación y/o migración de células endoteliales <400> 9 Ser Ile Lys Val Ala Val 1 5 <210> 10 <211> 6 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia peptídica que promueve la proliferación y/o migración de células endoteliales <400> 10 Tyr Ile Gly Ser Arg Gly 1 5 <210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <400> 11 5 PRT Secuencia artificial Secuencia de aminoácidos que confiere a un polímero proteico características mecánicas similares a las de la matriz extracelular VARIANT ( 4) •• ( 4) /note = "Xaa es cualquier aminoácido a excepción de la L-prolina" 11 Val Pro Gly Xaa Gly 1 5 <223> Pentapéptido contenido en copolímeros en bloque basados en elastina para el recubrimiento de implantes <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia de aminoácidos del dominio comprendido dentro de un polímero proteico que permite obtener el ligado covalente del polímero proteico a la superficie del implante <220> <221> VARIANT <222> ( 4) .. ( 4) <223> /replace "Arg" /replace "Lys" /replace "Tyr" <220> <221> VARIANT <222> ( 4) .. ( 4) <223> /replace "Orn" /replace "Ser" /replace "Thr" <400> 12 Val Pro Gly Xaa Gly 1 5 <210> 13 <211> 15 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Dominio N15 de la estaterina <220> <221> <222> <223> <400> MOD RES (2) •• (3) PHOSPHORYLATION 13 Asp Ser Ser Glu Glu Lys Phe Leu Arg Arg Ile Gly Arg Phe Gly 1 5 10 15 <210> 14 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia artificial 12 <211> 5 <212> <220> <223> Dominio de unión de la osteopontina a las integrinas <400> 14 Gly Arg Gly Asp Ser 1 5 <210> 15 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia de la vía <400> 15 Pro Asp Gly 1 <210> 16 <211> 15 <212> PRT Glu que forma MAPK Ala 5 <213> Secuencia artificial <220> el péptido N15-PDGEA que induce la activación <223> Dominio peptídico SNa15 de la estaterina <400> 16 Asp Asp Asp Glu Glu Lys Phe Leu Arg Arg Ile Gly Arg Phe Gly 1 5 10 15 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia parcial de aminoácidos de la fosvitina <220> <221> MOD RES <222> (1) .. (6) <223> PHOSPHORYLATION <400> 17 Ser Ser Ser Ser Ser Ser 1 5 <210> 18 <400> <211> 6 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia parcial de aminoácidos de la fosfoforina <220> <221> MOD RES <222> (2) .. (3) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD RES <222> (5) •• ( 6) <223> PHOSPHORYLATION <400> 18 Asp Ser Ser Asp Ser Ser 1 5 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia parcial de aminoácidos de la fosfoproteína de la matriz de la dentina <220> <221> <222> <223> <400> MOD RES ( 1) •• (3) PHOSPHORYLATION 19 Ser Ser Ser Glu Glu 1 5 <210> 20 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia parcial de aminoácidos de la proteína de unión de la riboflavina <220> <221> <222> <223> MOD RES ( 1) .. ( 1) PHOSPHORYLATION MOD <220> <221> MOD RES <222> (3) .. (5) <223> PHOSPHORYLATION <400> 20 Ser Met Ser Ser Ser Glu Glu 1 5 <210> 21 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia parcial de aminoácidos de la osteopontina <220> <221> MOD RES <222> (1) .. (2) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD RES -<222> ( 4) .. ( 5) <223> PHOSPHORYLATION <400> 21 Ser Ser Gly Ser Ser G1u Glu 1 5 <210> 22 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia parcial de aminoácidos de la alfaS1Caseína <220> <221> MOD RES <222> ( 1) .. ( 1) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD RES <222> (3) .. (5) <223> PHOSPHORYLATION <400> 22 Ser Ile Ser Ser Ser Glu Glu 1 5 <222> (3) .. (5) <223> <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia parcial de aminoácidos de la beta-caseína <220> <221> MOD RES -<222> ( 1) .. ( 1) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD RES -<222> (3) .. (5) <223> PHOSPHORYLATION <400> 23 Ser Leu Ser Ser Ser Glu Glu 1 5 <210> 24 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia parcial de aminoácidos de la proteína Matriz-Gla <220> <221> MOD RES <222> (2) .. (3) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD RES <222> (5) .. (5) <223> PHOSPHORYLATION <400> 24 Asp Ser Ser Glu Ser 1 5 <210> 25 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia parcial de aminoácidos de la estaterina - <220> <221> MOD RES <222> (2) .. (3) <223> PHOSPHORYLATION <400> 25 Asp Ser Ser Glu Glu 1 5 <210> 26 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Motivo basado en la fosfoforina humana <400> 26 Asp Ser Lys Ser Asp Ser Ser Lys Ser Glu Ser Asp Ser Ser 1 5 10 <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400> 27 12 PRT Secuencia artificial Oligopéptido que muestra una absorción preferencial por la apatita 27 Ala Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Thr 1 5 10 <210> 28 <211> 12 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Oligopéptido que muestra una absorción preferencial por la apatita <400> 28 Ser Thr Leu Pro Ile Pro His Glu Phe Ser Arg Glu 1 5 10 <210> 29 <211> 12 <212> PRT <213> Secuencia artificial 25 Asp <220> <223> Oligopéptido que muestra una absorción preferencial por la apatita <400> 29 Val Thr Lys His Leu Asn Gln Ile Ser Gln Ser Tyr 1 5 10 <210> 30 <211> 12 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia presente en el anillo RGD de la fibronectina humana <400> 30 Ala Val Thr Gly Arg Gly Asp Ser Pro Ala Ser Ser 1 5 10 <210> 31 <211> 5 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia selectiva para la integrina alfa-5 beta-1 <400> 31 Pro His Ser Arg Asn 1 5 <210> 32 <211> 6 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia que se dirige específicamente al receptor de integrina alfa-2 beta-1 <220> <221> VARIANT <222> (3) .. (3) <223> /replace "4Hyp" <400> 32 Gly Phe Xaa Gly Glu Arg 1 5 <210> 33 Tyr 1 5 <211> 4 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia reconocida por el receptor de proteoglicano denominado como dominio de unión a la heparina <400> 33 Lys Arg Ser Arg 1 <210> <211> <212> <213> <220> <223> <400> 34 7 PRT Secuencia artificial Secuencia reconocida por el receptor de proteoglicano denominado como dominio de unión a la heparina 34 Phe His Arg Arg Ile Lys Ala 1 5 <210> 35 <211> 15 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia específica de adhesión celular para osteoblastos, tipo dominio P-15 del colágeno <400> 35 Gly Thr Pro Gly Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln Arg Gly Val Val 1 5 10 15 <210> 36 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Motivo que promueve de modo efectivo la adhesión al receptor de proteoglicano <220> <221> <222> <223> <220> VARIANT ( 1) •• ( 1) /note = "Xaa es un aminoácido no básico" <210> <211> <212> <213> <220> <223>

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