Neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la prevención de tinitus,

donde el tratamiento se presenta dentro de tres a doce meses de la aparición del tinitus (tinitus subagudo). .

Neramexano para uso en el tratamiento de tinitus subagudo Campo de la invención La presente invención se relaciona con el tratamiento de un individuo afectado por tinitus coclear que comprende la administración al individuo de una cantidad efectiva de un derivado de 1-amino-alquilciclohexano.

Antecedentes de la invención

El tinitus se denomina comúnmente como "pitos en los oídos" - la percepción de sonidos en la ausencia de una fuente externa de señales acústicas. El tinitus ha sido definido como "la percepción de un sonido que resulta exclusivamente de la actividad dentro del sistema nervioso sin una actividad vibratoria mecánica correspondiente dentro de la cóclea, esto es, el tinitus es una percepción auditiva fantasma" (Jastreboff et al., J Am Acad Audiol 2000; 11 (3) : 162 - 177) . El tinitus está asociado frecuentemente con una tolerancia disminuida al sonido (esto es, hiperacusis) .

La patofisiología del tinitus subjetivo está pobremente entendida y se desconoce una patogénesis definitiva del tinitus. Muchos factores ambientales e inducidos por sustancias pueden causar tinitus. Entre los factores más frecuentemente citados están el trauma acústico agudo, ruido ocupacional y música recreacional. En general, el tinitus parece ser el resultado de una disfunción neuronal dentro de la ruta auditiva. Esta disfunción es percibida equivocadamente como sonido por los centros auditivos superiores y puede llevar a alteraciones funcionales dentro del sistema nervioso auditivo. Los cambios funcionales de mala adaptación a las estructuras corticales podrían dar como resultado un balance alterado entre la neurotransmisión excitadora e inhibidora y puede llevar a tinitus más severos. En todos los casos, un mal funcionamiento potencial en las rutas auditivas y en el córtex auditivo está relacionado con la actividad del córtex prefrontral y el sistema límbico. En la mayoría de los casos (95%) , el tinitus percibido es puramente subjetivo en su naturaleza, por ejemplo, no puede identificarse fuente física de las señales acústicas y, por lo tanto, no puede ser oído externamente. Se lleva a cabo un examen físico para excluir tinitus subjetivo, por ejemplo, la percepción del paciente del sonido es causada por una fuente real de ondas sonoras, por ejemplo, el sonido del flujo turbulento en los vasos sanguíneos que alcanza la cóclea. El tinitus puede ser clasificado de acuerdo con la duración de tinitus y el grado de expresión del tinitus (por ejemplo, severidad o molestia del tinitus) (McCombe et al., Clin Otolar y ngol 2001; 26 (5) : 388 - 393 y Davis et al., Epidemiology of Tinnitus. In: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook, San Diego: Singular Publishing Group; 2000, p. 1 - 23) . Con respecto al impacto del tinitus, el tinitus puede ser severamente molesto para el paciente y puede estar acompañado por complicaciones sociales y fisiológicas.

También se ha sugerido que el tinitus puede clasificarse adicionalmente en dos grupos, tinitus periférico y tinitus central con base en diferencias en como el tinitus es percibido por el individuo afectado. El tinitus periférico (o coclear) se presume que se origina a partir del sistema nervioso periférico y la cóclea, y se presume que el tinitus central se origina en el córtex auditivo.

La fisiología coclear proporciona entendimiento acerca de los orígenes de esa forma de enfermedad asociada con la cóclea. En la cóclea se encuentran dos líneas de células vellosas. Las células vellosas externas (OHC) se contraen activamente en presencia del sonido, y así aumentan las señales de oscilación bajas entrantes y modulan la respuesta de las células vellosas internas (IHC) . La exposición al ruido, incluyendo el "trauma de explosión" constante, repetido o incluso individual, puede deteriorar las células vellosas cocleares, especialmente sus frágiles estereocilias. Puesto que las OHC requieren sustancialmente más oxígeno que las IHC, son más sensibles al ruido, fármacos ototóxicos, traumas, etc. Debido a la pérdida de amplificación activa, el daño de las OHC puede dar como resultado la reducción del rango dinámico del sistema auditivo y una selectividad de la frecuencia deteriorada. La contracción no controlada de las OHC puede llevar a la estimulación de la IHC y a potenciales de acción nerviosa que son interpretados como sonidos por el cerebro. El daño a las IHC puede llevar a una deflexión anormal de las estereocilias, haciendo que las células se despolaricen, llevando a una liberación incontrolada de neurotransmisores los cuales, de nuevo, pueden producir la percepción de sonido sin una fuente real. (Baguley, Br Med Bull 2002; 63: 195 - 212) .

Con el paso del tiempo, pueden involucrarse niveles más altos de la ruta auditiva, y la percepción del tinitus puede no depender más de la patología coclear. Tiene lugar una amplificación central masiva, disparada por la focalización cognitiva patológica. Presumiblemente, se establecen mecanismos de retroalimentación de amplificación entre el sistema límbico y las áreas cognitvas del CNS (Zenner, Ziel. Dtsch Arztebl. 2001; 37: 2361 - 2365) .

Mientras que un gran número de fibras nerviosas aferentes, principalmente glutamatérgicas se originan en las IHC (Furness, et al., J Neurosci, 2003 Dec 10; 23 (36) : 11296 - 11304) , las OHC son el objetivo de fibras nerviosas 2 10

eferentes siendo la acetilcolina el principal nuerotransmisor eferente en la cóclea (Dallos et al., J Neurosci. 1997 Mar 15; 17 (6) : 2212 - 2226) . Se cree que un exceso de glutamato en las neuronas cocleares contribuye al tinitus. Por lo tanto se han hecho diversas aproximaciones al tratamiento del tinitus utilizando sustancias bloqueadoras del receptor de NMDA, tales como acaprosato o caroverina. Los estudios con estas sustancias han mostrado un éxito limitado, posiblemente porque el objetivo del tratamiento fue principalmente la parte aferente del sistema auditivo mientras que la neurotransmisión eferente fue influenciada solo de manera marginal.

Maison et al (J Neurosci. 2002 Dec 15; 22 (24) : 10838 - 10846) describen también la protección eferente frente a traumas acústicos por sobreexpresión del complejo receptor de la acetilcolina a9/a10 nicotínica.

Hasta ahora, sin embargo, no hay tratamientos médicos específicos bien establecidos para el tinitus que provean una reducción replicable del tinitus y de la molestia debida al tinitus, en exceso de efectos de placebo (Dobie, Laringoscope 1999; 109 (8) : 1202 - 1211; Eggermont et al., Trends Neurosci 2004; 27 (11) : 676 - 682; y Patterson et al., Int Tinnitus J 2006; 12 (2) : 149 - 159) . Así, existe la necesidad de producto farmacéuticos que sean efectivos en el tratamiento o prevención del tinitus.

Los 1-amino-alquilciclohexanos tales como el neramexano (también conocido como 1-amino-1, 3, 3, 5, 5pentametilciclohexano) se han encontrado útiles en la terapia de diversas enfermedades especialmente en ciertas enfermedades neurológicas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y el dolor neuropático. Los 1-aminoalquilciclohexanos tales como el neramexano se divulgan en detalle en las patentes de los Estados Unidos Nos. 6, 034, 134 y 6, 071, 966. Se cree que la acción terapéutica de los 1-amino-alquilciclohexanos tales como el neramexano está relacionada con la inhibición de los efectos del exceso de glutamato en los receptores de n-metilD-aspartato (NMDA) de las células nerviosas, razón por la cual los compuestos también se categorizan como antagonistas de NMDA, o antagonistas del receptor NMDA. El neramexano también ha sido divulgado por exhibir actividad como antagonista del receptor a9/a10 nicotínico (Plazas ET AL., Eur J Pharmacol., 2007 Jul 2, 566 (1 - 3) : 11 - 19) .

La patente de los Estados Unidos Nos. 6, 034, 134 divulga que los 1-amino-alquilciclohexanos pueden ser útiles en el tratamiento del tinitus debido a su actividad como antagonistas del receptor NMDA.

Los presentes inventores han descubierto que los 1-amino-alquilciclohexanos, tales como el neramexano, son efectivos en el tratamiento del tinitus coclear.

Resumen de la invención La presente invención se relaciona con un derivado de 1-amino-alquilciclohexano para el tratamiento o la prevención de tinitus coclear en un sujeto que así lo requiere.

En un aspecto adicional la presente invención se relaciona con el uso de un derivado de 1-amino-alquilciclohexano para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención del tinitus coclear en un sujeto que así lo requiere. El derivado de 1-amino-alqulciclohexano puede ser neramexano... [Seguir leyendo]

1. Neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la prevención de tinitus, donde el tratamiento se presenta dentro de tres a doce meses de la aparición del tinitus (tinitus subagudo) .

2. Uso de neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de tinitus, donde el tratamiento ocurre desde tres a once meses de la aparición del tinitus (tinitus subagudo) .

3. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el tratamiento ocurre durante los tres a ocho meses de la aparición del tinitus.

4. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tinitus está asociado con pérdida de la audición, o donde el tinitus está asociado con pérdida de audición moderada.

5. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es mesilato de neramexano.

6. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el mesilato de neramexano se administra en un rango que va desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 150 mg/día o el mesilato de neramexano se administra en un rango que va desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 100 mg/día, o donde el mesilato de neramexano se administra a aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 75 mg/día, o donde el mesilato de neramexano se administra a aproximadamente 50 mg/día, o donde el mesilato de neramexano se administra a aproximadamente 75 mg/día.

7. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez al día, dos veces al día (b.i.d.) , o tres veces al día.

8. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra dos veces al día.

9. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una formulación de liberación inmediata o en una formulación de liberación modificada.

10. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde se administra un agente farmacéutico adicional que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento o prevención de tinitus y, opcionalmente, al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde se administran un agente farmacéutico adicional seleccionado de fármacos antidepresivos o antiansiedad, antagonistas de dopamina, ligandos Allf2Delta, y antagonistas de NK1 y, opcionalmente, al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde el fármaco antidepresivo o antiansiedad es un inhibidor selectivo de la retoma de serotonina (SSRI) , un inhibidor de la retoma de serotonina-noerepinefrina (SNRI) , un antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico (NASSA) , un inhibidor de la retoma de norepinefrina (noradrenalina (NRI) , un inhibidor de la retoma de la retoma de norepinefrina- dopamina, o un agonista de la serotonina 1A.

13. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde el neramexano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente farmacéutico adicional se administran conjuntamente.

14. El neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde el neramexano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente farmacéutico adicional se administra en una formulación individual.

Figura 1:

Análisis estratificado del cambio de marcación total de TBF-12 frente a la línea base por presencia de tinitus coclear, grupo de 50 mg/d de neramexano, población con previsión de tratamiento, última observación adelantada.