NANOPARTÍCULAS PEGILADAS QUE COMPRENDEN UNA MOLÉCULA BIOLÓGICAMENTE ACTIVA Y SUS APLICACIONES.

Se describen unas nanopartículas pegiladas, a base de un polímero biocompatible y un polietilenglicol,

que contienen una molécula biológicamente activa, e.g., paclitaxel, útiles como sistemas para la administración oral de dicha molécula biológicamente activa.

Nanopartículas pegiladas que comprenden una molécula biológicamente activa y sus aplicaciones.

Campo de la invención La invención se relaciona con unas nanopartículas pegiladas, a base de un polímero biocompatible y un polietilenglicol, que contienen una molécula biológicamente activa, útiles como sistemas para la administración oral de dicha moléculas biológicamente activa. La invención también se relaciona con un procedimiento para su producción, con composiciones que contienen dichas nanopartículas pegiladas y con sus aplicaciones.

Antecedentes de la invención En los últimos años, se ha producido un interés creciente en el desarrollo de sistemas particulares que mejoren las propiedades biofarmacéuticas de los fármacos cuando se administren por vía oral. Con este objetivo se ha propuesto el uso de transportadores poliméricos (nanopartículas) . De hecho, las nanopartículas se definen como sistemas coloidales de partículas poliméricas sólidas de tamaño inferior al micrómetro (típicamente entre 10-1000 nm) , constituidas por polímeros naturales o sintéticos. Dependiendo del método de preparación, se subdividen en nanoesferas matriciales y nanocápsulas vesiculares (Marchais et al., Journal Drug Dev Ind Pharm 24 (1998) 883-888) . Las nanoesferas son formas matriciales formadas por una red tridimensional polimérica en la que el fármaco está física y uniformemente disperso, mientras que las nanocápsulas son sistemas vesiculares formados por una cavidad interna que contiene el fármaco y que está rodeada por una membrana o pared polimérica. En ambos casos, debido a la elevada superficie específica de estos sistemas, las moléculas de la sustancia biológicamente activa pueden estar atrapadas o quedar adsorbidas en la superficie de las nanopartículas. Una de las características más importantes que ofrecen las nanopartículas radica en su capacidad para la liberación controlada del fármaco incorporado, que, unido a su pequeño tamaño, permiten el diseño de sistemas transportadores adecuados para ser administrados por distintas vías (oral, parenteral, ocular) y cuyas aplicaciones terapéuticas son consecuencia de su distribución en el organismo.

La vía oral es la vía más popular y atractiva para la administración de fármacos. El uso de esta vía se asocia con un aumento significativo de la aceptación de la medicación por parte del paciente y con menores costes sanitarios. Sin embargo, un importante número de fármacos presenta una eficacia muy baja cuando se administran mediante esta vía. Este fenómeno puede ser debido a uno o varios de los siguientes factores que condicionan la biodisponibilidad oral de un fármaco: (i) baja permeabilidad de la molécula activa para atravesar la mucosa (asociado generalmente a fármacos de naturaleza hidrófila) , (ii) liberación incompleta del fármaco desde la forma de dosificación, (iii) metabolismo presistémico, (iv) baja solubilidad del principio activo en el ambiente gastrointestinal (asociado a fármacos de naturaleza hidrófoba) , y (v) baja estabilidad en el ambiente gastrointestinal (presencia de valores de pH extremos, enzimas, etc.) .

Los sistemas coloidales, tales como las nanopartículas, han sido propuestos para superar algunos de estos obstáculos, tratando de esconder el fármaco del ataque enzimático y aumentando así su biodisponibilidad oral. En principio, estos transportadores poseen una gran superficie específica lo que facilita su interacción con el soporte biológico (mucosa gastrointestinal) y permite incrementar la difusión de algunos fármacos a través de ella. Igualmente, el control de la liberación del fármaco permite prolongar en el tiempo el efecto de moléculas con semi-vidas biológicas bajas y, además, son capaces de proteger los fármacos frente a su eventual degradación. Por ello, la asociación de determinados fármacos a las nanopartículas ha permitido, en ocasiones, aumentar de forma significativa la biodisponibilidad oral de la molécula activa. Ejemplos ilustrativos de fármacos cuya biodisponibilidad oral aumenta mediante su encapsulación o asociación a nanopartículas incluyen calcitonina de salmón, furosemida, estradiol, avarol, dicumarol, nifedipina y fluoropirimidinas.

Dentro de la familia de los vinil éteres, los polímeros con mayor aplicación farmacéutica son los derivados del metil vinil éter (Kirk-Othmer Journal/Encyclopedia of Chemical Technology (1981) 1053-1069) . El principal copolímero de metil vinil éter se obtiene tras la polimerización con anhídrido maleico a partir de acetileno, obteniéndose el poli (metil vinil éter-co-anhídrido maleico) (PVM/MA) , comercializado por ISPTM bajo la marca comercial Gantrez® AN. El copolímero PVM/MA está compuesto estructuralmente por dos grupos funcionales diferenciados que tienen características de solubilidad diferentes: un grupo éster hidrófobo y un grupo anhídrido. El grupo carboxílico es un solubilizante, ya que tiende a disolver el polímero cuando se ioniza, y el grupo éster es hidrofóbico, ya que retrasa la penetración del agua en el polímero. Los copolímeros sintéticos PVM/MA tienen aplicaciones muy diversas. El Gantrez® AN se utiliza ampliamente como espesante y floculante, adhesivo dental, excipiente en comprimidos bucales, excipiente en parches transdérmicos, etc. Por otra parte se ha descrito el uso de estos copolímeros para la liberación controlada de fármacos (Heller, J Appl Polym Sci 22 (1978) 1991-2009) , y, en formas matriciales, para la liberación tópica de fármacos en el ojo (Finne et al, J Pharm Sci 80 (1991) 670-673; Finne et al, Int J Pharm 65 (1990) 19-27) .

En los últimos años, el grupo de investigación al que pertenecen los inventores ha desarrollado y presentado una serie de patentes relacionadas con nanopartículas a base de estos copolímeros (ES 200601399; Arbos et al, J Control Release 96 (2004) 55-65; ES 2178961 (2001) ) . Estas nanopartículas han demostrado una gran versatilidad para poder encapsular proteínas y fármacos de síntesis química. Por otra parte, presentan propiedades bioadhesivas que las hacen atractivas para su utilización en la administración oral de fármacos. Por último, presentan la ventaja de poder modificar su superficie de forma fácil, homogénea y repetitiva lo que les hace ideales para poder modular su distribución en el organismo. En este contexto, la asociación de las nanopartículas con polímeros convenientes puede modificar sus características físico-químicas e, indirectamente, su distribución e interacción con el medio biológico. Una posible estrategia es la unión de una o más cadenas de polietilenglicol (PEG) a las nanopartículas, proceso conocido como pegilación u obtención de nanopartículas furtivas.

Los polietilenglicoles (PEG) o también llamados "macrogoles", son un grupo de polímeros formados por polimerización del óxido de etileno (EO) con agua bajo catálisis alcalina que después será neutralizada. Están compuestos por dos grupos hidroxilo primarios terminales y una cadena central carbonada, responsable de la variación de peso molecular entre un polietilenglicol y otro, y que condiciona además su consistencia líquida o sólida. Los PEG presentan una elevada solubilidad acuosa y una baja toxicidad. Entre sus derivados destacan los mono-, di-y poliésteres, pero también pueden reaccionar con otros productos para dar lugar a éteres, aminas y acétales, entre otros. Se trata de uno de los polímeros más populares para la modificación de la superficie de transportadores de moléculas activas. De hecho, se ha comprobado que los PEG reducen las interacciones de las nanopartículas con las células del sistema fagocítico macrofágico (MPS) , prolongando así la circulación de las nanopartículas en el torrente sanguíneo tras la administración parenteral de las mismas. Con respecto a su uso por vía oral, la asociación de polietilenglicoles a las nanopartículas convencionales permite protegerlas contra el ataque enzimático en los líquidos digestivos. Esto es debido a su potencial para rechazar las proteínas, minimizando así su interacción con la mucina y otras proteínas presentes en el lumen, lo que puede llevar a incrementos de la biodisponibilidad de ese fármaco y/o reducción de efectos adversos. Además, se ha demostrado que los polietilenglicoles son capaces de reducir la actividad de la glicoproteína-P y de complejos enzimáticos asociados al citocromo P450, interfiriendo en la estructura de la membrana apical y, como consecuencia, directa o indirectamente, afectando a la función de dichos transportadores. Para ello, se ha estudiado la permeabilidad intestinal, in vitro, requisito indispensable para la biodisponibilidad oral... [Seguir leyendo]

1. Una nanopartícula pegilada que comprende un polímero biocompatible, un polietilenglicol o un derivado del mismo, y una molécula biológicamente activa seleccionada del grupo formado por actinomicina D, albendazol, aldosterona, alprazolam, amiodarona, amitriptilina, amprenavir, asimadolina, atorvastatina, bunitrolol, buspirona, camptotecina, carbamazepina, carvedilol, celiprolol, ciclosporina A, cimetidina, clotrimazol, colchicina, cortisona, daunorubicina, debrisoquina, dexametasona, diazepam, digitoxina, digoxina, diltiazem, docetaxel, domperidona, doxorubicina, efavirenz, epirubicina, eritromicina, ergotamina, estradiol, estradiol glucurónico, erlotinib, etopósido, fenitoína, fentanilo, felodipina, fenotiacinas, fexofenadina, fluoroquinolonas, fluorouracilo, FK-506, gentamicina, griseofulvina, hidrocortisona, imatinib, indinavir, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, kaemferol, levofloxacina, lidocaína, loperamida, losartan, lovastatina, mebendazol, metilprednisolona, metotrexato, mibefradil, midazolam, misoldipina, morfina, nelfinavir, nicardina, nitrendipina, nifedipina, ondansetron, paclitaxel, pentazocina, praziquantel, prednisolona, prednisona, quercetina, quinidina, ranitidina, rapamicina, rifabutin, rifampicina, ritonavir, saquinavir, sirolimus, sulfametiazol, tacrolimus, tamoxifen, talinolol, tenipósido, terfenadina, tetracicilina, topotecan, triamcinolona, valspodar, verapamil, vinblastina, vincristina, vindesina, zopiclona, sus derivados, y sus mezclas.

2. Nanopartícula según la reivindicación 1, en la que dicho polímero biocompatible es un copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico (PVM/MA) .

3. Nanopartícula según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho polímero biocompatible tiene un peso molecular comprendido entre 100 y 2.400 kDa, preferentemente entre 200 y 2.000 kDa, más preferentemente, entre 180 y 250 kDa.

4. Nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho polietilenglicol o derivado del mismo tiene un peso molecular comprendido entre 400 y 35.000 Da.

5. Nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho polietilenglicol se selecciona del grupo formado por un polietilenglicol, un polipropilenglicol, un copolímero que comprende un polietilenglicol y un polipropilenglicol, y sus mezclas.

6. Nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho polietilenglicol presenta, al menos, un grupo hidroxilo terminal modificado, preferentemente con un grupo alcoxi, acrilato, metacrilato, alquilo, amino, fosfato, isotiocianato, sulfhidrilo, mercapto o sulfato.

7. Nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho polietilenglicol se selecciona del grupo formado por polietilenglicol 2000, polietilenglicol 6000, polietilenglicol 10000 y sus mezclas.

8. Nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación en peso polietilenglicol:polímero biocompatible es de 1:2-20, preferentemente de 1:2-10, más preferentemente alrededor de 1:8.

9. Nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación entre dicha molécula biológicamente activa y el polímero biocompatible está comprendida entre 1/1 y 1/20 p/p (peso/peso) .

10. Nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha molécula biológicamente activa es paclitaxel o un derivado del mismo.

11. Una nanopartícula pegilada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como medicamento.

12. Una composición farmacéutica que comprende, al menos, una nanopartícula pegilada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en una forma farmacéutica de administración por vía oral.

14. Empleo de una nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la elaboración de una composición farmacéutica.

15. Un procedimiento para la producción de nanopartículas pegiladas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende incubar simultáneamente un polímero biocompatible, un polietilenglicol o un derivado del mismo, y una molécula biológicamente activa seleccionada del grupo formado por actinomicina D, albendazol, aldosterona, alprazolam, amiodarona, amitriptilina, amprenavir, asimadolina, atorvastatina, bunitrolol, buspirona, camptotecina, carbamazepina, carvedilol, celiprolol, ciclosporina A, cimetidina, clotrimazol, colchicina, cortisona, daunorubicina, debrisoquina, dexametasona, diazepam, digitoxina, digoxina, diltiazem, docetaxel, domperidona, doxorubicina, efavirenz, epirubicina, eritromicina, ergotamina, estradiol, estradiol glucurónico, erlotinib, etopósido, fenitoína, fentanilo, felodipina, fenotiacinas, fexofenadina, fluoroquinolonas, fluorouracilo, FK-506, gentamicina, griseofulvina, hidrocortisona, imatinib, indinavir, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, kaemferol, levofloxacina, lidocaína, loperamida, losartan, lovastatina, mebendazol, metilprednisolona, metotrexato, mibefradil, midazolam, misoldipina, morfina, nelfe navir, nicardina, nitrendipina, nifedipina, ondansetron, paclitaxel, pentazocina, praziquantel, prednisolona, prednisona, quercetina, quinidina, ranitidina, rapamicina, rifabutin, rifampicina, ritonavir, saquinavir, sirolimus, sulfametiazol, tacrolimus, tamoxifen, talinolol, tenipósido, terfenadina, tetracicilina, topotecan, triamcinolona, valspodar, verapamil, vinblastina, vincristina, vindesina, zopiclona, sus derivados, y sus mezclas.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, que comprende, además, el desecado, opcionalmente en presencia de un agente crioprotector, de las nanopartículas pegiladas que contienen la molécula biológicamente activa.

17. Una composición farmacéutica que comprende nanopartículas pegiladas que comprenden un polímero biocompatible, un polietilenglicol o un derivado del mismo, y paclitaxel o un derivado del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, en la que dicho polímero biocompatible es un copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico (PVM/MA) .

19. Composición farmacéutica según la reivindicación 17 ó 18, en forma liofilizada o en una forma farmacéutica de administración adecuada para su administración por vía oral o por una vía de acceso a mucosas.

20. Composición farmacéutica según la reivindicación 19, en forma liofilizada que comprende, además, un diluyente de uso farmacéutico o un agente crioprotector.

21. Composición farmacéutica según la reivindicación 20, que comprende:

22. Composición farmacéutica según la reivindicación 20, que comprende: