Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento por administración sistémica de la mucositis del tractorespiratorio que es el asma,

y en la que la composición comprende cantidades terapéuticamente eficaces de almenos un agente anti-fúngico y de dos o más agentes anti-bacterianos.

Métodos y composiciones para el tratamiento del asma

Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento del asma.

Antecedentes de la invención

Mucositis se refiere a la inflamación de las membranas mucosas causada por una infección. En el tracto respiratorio, la mucositis afecta no solamente a la nariz, a los senos y a las vías respiratorias grandes sino también a las vías respiratorias pequeñas de los pulmones. A la mucositis de la nariz y de los senos se le llama rinosinusitis crónica. En las vías respiratorias más pequeñas se denomina asma.

El asma es un trastorno común que causa una notable morbilidad y una importante mortalidad. La incidencia del asma en los Estados Unidos y otros países occidentales es superior al 5 % y va en aumento. Sólo en los Estados Unidos el asma afecta aproximadamente a 17 millones de personas y representa casi medio millón de ingresos hospitalarios cada año.

En general la causa de la mucositis crónica en el tracto respiratorio no se conoce. Sin embargo, en un porcentaje de pacientes, parece que están presentes dentro de las mucosidades organismos fúngicos superficiales o no invasivos. Parece que la mucositis del tracto respiratorio es causada, al menos en parte, por una infección fúngica crónica.

Típicamente, la mucositis se puede tratar con cirugía, terapia con esteroides o con agentes antiinflamatorios. Sin embargo tales terapias no se dirigen a los componentes infecciosos de la mucositis.

El tratamiento alternativo puede incluir la administración mucosal de un agente antifúngico. La patente de Estados Unidos Nº 6.291.500 (Ponikau) describe el tratamiento de la mucositis inducida por hongos no invasivos mediante la administración mucosal de una formulación que incluye un agente anti-fúngico. Según Ponikau, la formulación puede incluir también un antibiótico.

El autor de esta solicitud ha observado que aunque tal administración mucosal puede reducir los síntomas de la mucositis, eliminar la gravedad o reducir las recaídas de la enfermedad si se administra durante un largo período de tiempo, este tipo de terapia de un agente anti-fúngico administrado superficialmente a la mucosa tiene la desventaja de que no ataca al componente invasivo de la infección fúngica. De hecho la administración mucosal tiene el potencial de llevar al desarrollo de hongos resistentes cuando sólo una pequeña cantidad del agente anti-fúngico alcanza los hongos que habitan en las capas más profundas de las membranas mucosales permitiendo que estos se multipliquen a bajos niveles de exposición anti-fúngica, aumentando de este modo el problema subyacente.

El documento WO 02/07682 (Vy den) describe el tratamiento de trastornos atópicos, incluyendo el asma, que utiliza un agente anti-fúngico y un antibiótico, en el que el tratamiento requiere también la reducción o la interrupción del uso de emolientes por parte del paciente.

El autor de esta solicitud ha encontrado sorprendentemente, sin embargo, que tal reducción o interrupción del uso de emolientes es de hecho frecuentemente innecesario, y se puede conseguir un tratamiento eficaz del asma utilizando al menos un agente anti-fúngico y al menos dos agentes anti-bacterianos sin necesidad de una reducción

o interrupción del uso de emolientes

Chodosh et al. (1988, Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 53: 22-28) describen ensayos separados que comparan la eficacia de los agentes anti-bacterianos doxiciclina, amoxicilina, cefalexina, cefaclor y enoxacina para tratar las infecciones bacterianas en la bronquitis crónica y en el asma.

Druce (1993, Immunol Allergy Clinics N. Am. 13: 119-132) hace una revisión de agentes, estrategias y técnicas de diagnóstico, tratamientos, y problemas relacionados con la sinusitis. Un protocolo de tratamiento para los síntomas crónicos relacionados con los senos incluía (1) amoxicilina o trimetoprim-sulfametoxazol, (2) pulverización nasal acuosa con beclometasona, (3) guaifenesina-pseudoefedrina, (4) inhalación de vapor, y (5) pulverización o irrigación salina nasal.

Oliveira et al. (1997, Ann. Allergy Asthma Immunol. 79: 70-74) describen un estudio que demuestra que los niños con rinitis alérgica y sinusitis con asma mejoraron su hiperreactividad bronquial no específica frente a la exposición a la metacolina y redujeron sus síntomas relacionados con la sinusitis después de 30 días con la administración concurrente de solución salina intranasal, prednisona, sulfametoxazol y trimetoprim, azatadina y pseudoefedrina.

Travis et al. (1991, Human Pathol. 22: 1240-1248) describen dos casos de enfermedad fúngica broncopulmonar alérgica causada por organismos Curvularia. Un paciente fue tratado durante tres años, primero con ketoconazol y después con terbinafina.

Andes et al. (2000, Clin. Infect. Dis. 31: 202-204) describen un informe de terapia antifúngica prolongada satisfactoria utilizando itraconazol oral para sinusitis fúngica alérgica refractaria en un paciente.

Hürlimann & Fäh (2001, Dermatology 202: 330-332) describe dos pacientes que padecen rinitis alérgica, asma y dermatitis provocadas por el hongo Trichophyton rubrum. Los síntomas de alergia mejoraron durante la terapia oral con el agente antifúngico terbinafina y volvieron después de la discontinuación de éste.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento eficaz para que el asma con mucositis en el tracto respiratorio se elimine o al menos mejore sustancialmente las deficiencias de la técnica anterior.

Sumario de la invención

Según un primer aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento mediante administración sistémica de la mucositis del tracto respiratorio que es el asma, en la que la composición comprende cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un agente anti-fúngico y dos o más agentes antibacterianos.

Típicamente el al menos un agente anti-fúngico se selecciona del grupo que consiste en: anfotericina B, flucitosina, ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, griseofulvina, clotrimazol, econazol, terconazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol, supraconazol, voriconazol, ciclopiroxolamina, haloprogina, tolnaftato, naftifina, hidrocloruro de terbinafina, morfolinas, nistatina, natamicina, butenafina, ácido undecilénico, ácido propriónico y ácido caprílico.

Más típicamente el al menos un agente anti-fúngico se selecciona del sub-grupo que consiste en: anfotericina B; ketoconazol; fluconazol; e hidrocloruro de terbinafina.

Típicamente los dos o más agentes anti-bacterianos pertenecen a una o más de las siguientes clases: tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, quinolonas, cloranfenicol, rifamicinas, sulfonamidas, co-trimoxazol, y oxazolidinonas.

Más típicamente los agentes anti-bacterianos son una tetraciclina, un macrólido o una rifamicina.

Lo más típicamente los agentes anti-bacterianos se seleccionan del grupo que consiste en: doxiciclina, clortetraciclina, hidrocloruro de tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina, minociclina, penicilina, amoxicilina, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, espiramicina, oleandomicina, josamicina, kitasamicina, fluritromicina, ácido nalidíxico, ácido oxolínico, norfloxacino, perfloxacino, amifloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino, esparfloxacino, levofloxacino, rifabutina, rifampicina, rifapentina, sulfisoxazol, sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfasalazina, sullfafenazol, dapsona, sulfacitidina, y linezolid.

En una realización particularmente preferida la composición farmacéutica comprende el agente anti-fúngico hidrocloruro de terbinafina y los agentes anti-bacterianos doxiciclina y rifabutina.

En una realización particularmente preferida la composición farmacéutica comprende el agente anti-fúngico hidrocloruro de terbinafina y los agentes anti-bacterianos claritromicina y rifampicina.

En una realización particularmente preferida la composición farmacéutica comprende el agente anti-fúngico hidrocloruro de terbinafina y los agentes anti-bacterianos doxiciclina y rifampicina.

En una realización particularmente preferida la composición farmacéutica comprende el agente anti-fúngico hidrocloruro... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento por administración sistémica de la mucositis del tracto respiratorio que es el asma, y en la que la composición comprende cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un agente anti-fúngico y de dos o más agentes anti-bacterianos.

2. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que el al menos un agente anti-fúngico se selecciona del grupo que consiste en anfotericina B, flucitosina, ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazol, griseofulvina, clotrimazol, econazol, terconazol, butoconazol, oxiconazol, sulconazol, supraconazol, voriconazol, ciclopiroxolamina, haloprogina, tolnaftato, naftifina, hidrocloruro de terbinafina, morfolinas, nistatina, natamicina, butenafina, ácido undecilénico, ácido propriónico y ácido caprílico.

3. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1 o 2, en la que los dos o más agentes antibacterianos pertenecen a una o más de las siguientes clases: tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, quinolonas, cloranfenicol, rifamicinas, sulfonamidas, co-trimoxazol, y oxazolidinonas.

4. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 3, en la que los dos o más agentes anti-bacterianos se seleccionan del grupo que consiste en: doxiciclina, clortetraciclina, hidrocloruro de tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina, minociclina, penicilina, amoxicilina, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, espiramicina, oleandomicina, josamicina, kitasamicina, fluritromicina, ácido nalidíxico, ácido oxolínico, norfloxacino, perfloxacino, amifloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino, esparfloxacino, levofloxacino, rifabutina, rifampicina, rifapentina, sulfisoxazol, sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfasalazina, sullfafenazol, dapsona, sulfacitidina, y linezolid.

5. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente antifúngico es hidrocloruro de terbinafina y los agentes anti-bacterianos son doxiciclina y rifabutina.

6. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente antifúngico es hidrocloruro de terbinafina y los agentes anti-bacterianos son claritromicina y rifampicina.

7. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente antifúngico es hidrocloruro de terbinafina y los agentes anti-bacterianos son doxiciclina y rifampicina.

8. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente antifúngico es hidrocloruro de terbinafina y los agentes anti-bacterianos son claritromicina y rifabutina.

9. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente antifúngico es hidrocloruro de terbinafina y los agentes anti-bacterianos son hidrocloruro de tetraciclina y rifampicina.

10. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente antifúngico es fluconazol y los agentes anti-bacterianos son claritromicina y rifabutina.

11. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente antifúngico es fluconazol y los agentes anti-bacterianos son azitromicina y rifampicina.

12. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente antifúngico es hidrocloruro de terbinafina y los agentes anti-bacterianos son azitromicina y rifabutina.

13. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente antifúngico es hidrocloruro de terbinafina y los agentes anti-bacterianos son eritromicina y amoxicilina.

14. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente antifúngico es hidrocloruro de terbinafina y los agentes anti-bacterianos son claritromicina y doxiciclina.

15. La composición farmacéutica para uso según cualquier reivindicación precedente, incluyendo además la composición uno o más de los siguientes: un agente mucolítico, un esteroide, un descongestionante y/o un broncodilatador.

16. La composición farmacéutica para uso según cualquier reivindicación precedente, para el tratamiento de la mucositis del tracto respiratorio que es el asma en un individuo que lo necesite.

17. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 16, en la que el tratamiento no implica la interrupción del uso de emolientes por parte del individuo.

18. El uso de cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un agente anti-fúngico y de dos o más agentes antibacterianos en la fabricación de un medicamento para administración sistémica para el tratamiento de la mucositis del tracto respiratorio que es el asma.

19. El uso de cantidades terapéuticamente eficaces de la composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para administración sistémica para el tratamiento de la mucositis del tracto respiratorio que es el asma.

20. El uso según la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en el que el tratamiento de la mucositis del tracto 5 respiratorio se realiza en un individuo que lo necesite.

21. El uso según la reivindicación 20, en el que el tratamiento no implica la interrupción del uso de emolientes por parte del individuo.

22. El uso de cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un agente anti-fúngico y al menos dos agentes antibacterianos en la fabricación de un medicamento para administración sistémica para el tratamiento de la mucositis

del tracto respiratorio que es el asma en un individuo que lo necesite, en el que el tratamiento no implica la interrupción del uso de emolientes por parte del individuo.