Métodos y composiciones para anticoncepción de emergencia usando antagonistas del receptor de endotelina.

El uso de un antagonista del receptor de endotelina como agente anticonceptivo de emergencia

Métodos y composiciones para anticoncepción de emergencia usando antagonistas del receptor de endotelina.

Antecedentes de la invención.

Hay varios dispositivos y composiciones farmacéuticas disponibles para la prevención de la concepción indeseada en el caso de actividad sexual regular. Preservativos, pesarios, dispositivos intrauterinos, así como diferentes anticonceptivos orales mono o multifásicos son algunos ejemplos de anticonceptivos que son eficaces en la prevención de la concepción no deseada.

Sin embargo, en el caso de relación sexual sin protección, coito con anticoncepción imperfecta (por ejemplo, un preservativo dañado o roto) o posiblemente víctimas de violación, deben tomarse medidas para evitar la concepción, poco después de la exposición. La anticoncepción de emergencia es un método para prevenir el embarazo postcoito.

La ovulación ocasiona una cascada de eventos, que incluyen pero no están limitados a la liberación de hormonas, y la activación de mecanismos de transcripción, así como cambios fisiológicos. Un aumento de la hormona luteinizante (LH) comienza el proceso de ovulación. El pináculo de la ovulación es la ruptura del folículo y liberación de un oocito del ovario. Después de la liberación del oocito, se forman estructuras bien definidas y vascularizadas en el ovario a partir del revestimiento del oocito (células granulosas y tecales diferenciadas) denominadas el cuerpo lúteo. Esta estructura libera la hormona progesterona.

El uso de levonorgestrol en la anticoncepción de emergencia fue descubierto hace unas décadas. Se informaron de los resultados de los estudios en dos publicaciones bien documentadas [Lancet 1998; 352: 428-33 y Ho, et al., Human Reproduction 8 (3) : 389-92 (1993) ]. Se estudió la eficacia de comprimidos que contenían sólo 0, 75 mg de levonorgestrol y los comprimidos combinados del método Yuzpe que contenían 0, 1 mg de etinilestradiol + 1, 0 mg de levonorgestrol mediante la administración de las dosis separadas por 12 horas dentro de las 48, así como dentro de las 72 horas del coito no protegido. Los resultados mostraron que era mejor la protección con dos comprimidos que contenían 0, 75 mg de levonorgestrol que con el régimen de Yuzpe, pero las mujeres, que recibieron sólo levonorgestrol, observaron menos efectos secundarios, lo que podría ser debido a la falta de etinilestradiol.

El mecanismo de acción del levonorgestrol utilizado como anticonceptivo post-coito fue investigado en varios estudios. Keseru, et al., Contracepcion 10 (4) : 411-24 (1974) , describe que el efecto antiovulatorio probablemente depende en parte del tiempo transcurrido entre la ingestión del último comprimido y el tiempo de la ovulación, en parte de la cantidad de hormona aplicada. De acuerdo con otros autores, factores distintos de la inhibición de la ovulación también pueden influir en el efecto anticonceptivo [Hapangama, et al, Contraception 63:123-29 (2001) ]. Levonorgestrol administrado en la fase folicular disminuyó la actividad de proliferación del endometrio, mientras que en la fase lútea, no hubo ningún efecto [Landgren, et al., Contraception 39 (3) : 275-89 (1989) ].

Fueron realizados varios ensayos para mostrar el efecto de levonorgestrol en el moco cervical, que podía ser observado unas horas después de la administración. Levonorgestrol inhibe que los espermatozoides alcancen el tracto genital superior de tal manera que causa el espesamiento del mucus cervical casi inmediatamente después de la absorción de la hormona. También se demostró que después de la administración de 400 μg de levonorgestrol la alcalinización del fluido intrauterino comienza ya después de las 4 horas de la administración y dura aproximadamente 48 horas. Este efecto puede desempeñar un papel en la inhibición de la circulación de los espermatozoides y su entrada en la cavidad uterina y como consecuencia, también en el efecto anticonceptivo [Spona et al, Contraception 11 (1) : 31-43 (1975) ]:

Los estudios mostraron que dos composiciones farmacéuticas que contenían 0, 75-0, 75 mg de levonorgestrol utilizado con éxito en el intervalo de 12 horas dentro de las 72 horas después del coito no protegido inhibieron concepciones que de otro modo podrían haber ocurrido. La eficacia fue significativamente mejor que la eficacia del régimen de Yuzpe usado mundialmente con anterioridad. Debido a la falta del componente de estrógeno, los efectos secundarios (náuseas, sensación de mareo, vómitos) que conducen a la disminución de la observación de la normativa y la eficacia del tratamiento fueron observados con mucho menos frecuencia que hasta ahora. Los resultados de los estudios clínicos demostraron que la eficacia fue mejor cuanto antes comenzara el tratamiento después del coito. Sin embargo según la experiencia, si las mujeres querían seguir correctamente las instrucciones a menudo retrasaban la toma del primer comprimido de manera que la toma de la segunda dosis después de las 12 horas no cayera dentro de un momento sumamente inconveniente (por ejemplo 3 de la mañana) . Los resultados de los estudios mostraron que la prescripción del intervalo de 12 horas entre las dos dosis disminuyó el cumplimiento. De acuerdo con los datos estadísticos la mayoría de las mujeres tomó la segunda dosis dentro de las 12 a 16 horas después de la primera [Lancet 1998; 352: 428-33]. Más recientemente, un estudio de WHO mostró que la ingesta de las 2 dosis al mismo tiempo no difiere en eficacia en comparación con las 2 dosis tomadas con 12 h de diferencia, y por lo tanto, este régimen de dosis única recién propuesta tendría una mejor aceptación para el uso (EC) [von Hertzenet et al., Lancet 360:1803-10 (2002) ].

En Ortiz et al, Hum. Reprod. 19 (6) : 1352-56 (2004) , se concluyó que el levonorgestrol ejerce su efecto de EC por medio de la inhibición o retraso de la ovulación.

Mifepristona (RU-486) ha sido usada como un anticonceptivo de emergencia al inhibir la ovulación. Sarkar, Acta Obstet Gynecol Scand 84 (4) : 309-16 (2005) , describe el potencial de RU-486 como un medicamento anticonceptivo de emergencia. Píldoras anticonceptivas post coito figuran también en el documento de patente de los Estados Unidos US 4.670.426, que contienen un antagonista de progesterona como RU-486 y un bloqueador de la síntesis de estrógeno. Gemzell-Danielsson et al, Hum. Reprod. update 10 (4) : 341-8 (2004) , describen los mecanismos de acción de la mifepristona y levonorgestrol cuando se utilizan para la anticoncepción de emergencia.

El documento de patente internacional WO 2004/037235 revela que un antagonista de endotelina B, tal como un antagonista del receptor B de endotelina, puede utilizarse en métodos o composiciones para el tratamiento y la prevención de tumores sólidos en general y más particularmente para el tratamiento de cáncer de mama en combinación con un segundo agente terapéutico.

Compendio de la invención.

Un primer aspecto de la presente invención está dirigido a un método de anticoncepción de emergencia, que comprende la administración a una mujer con necesidad de la misma de una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de endotelina.

Un aspecto relacionado de la invención está dirigido a un método para inhibir la ovulación post-coitus en una mujer, que comprende la administración a una mujer con necesidad de la misma de una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de endotelina.

En esta solicitud se describe un sistema de trasporte de un fármaco intravaginal, que comprende una cantidad de un antagonista del receptor de endotelina eficaz para lograr la anticoncepción de emergencia.

Descripción detallada de la invención.

La endotelina (ET) es un péptido de 21 aminoácidos que es producido por las células endoteliales. ET es producida por la rotura enzimática de un enlace de Trp-Val en el péptido precursor endotelina grande (Big ET) . Esta rotura es causada por una enzima convertidora de endotelina (ECE) . La endotelina-1 (ET-1) fue primero aislada del cultivo del sobrenadante de células endoteliales aórticas de porcino. Estudios posteriores, que incluyen análisis genómico humano, identificaron dos isopéptidos adicionales estructuralmente y funcionalmente relacionados nombrados ET-2 y ET-3 (Ishikawa et al, Proc. National Acad. Sci USA 91: 4892 - 96 (1994) (en lo sucesivo "Ishikawa") . Dos subtipos de receptor acoplados a la proteína G distintos conocidos como receptor de endotelina A (ETRA) , un polipéptido de 427 aminoácidos (descrito en las referencias 6-8 de Ishikawa) y el receptor de endotelina B (ETRB) , un polipéptido de 442 aminoácidos descrito en las referencias 9-13 de Ishikawa) median los diversos efectos de la endotelina. Véase también,... [Seguir leyendo]

1. El uso de un antagonista del receptor de endotelina como agente anticonceptivo de emergencia.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de endotelina no se administra oralmente.

3. El uso de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho antagonista del receptor de endotelina es un antagonista del receptor B de endotelina (ETRB) .

4. El uso de la reivindicación 3, en donde dicho antagonista de ETRB comprende la (N-cis-2, 6dimetilpiperidinocarbonil-L-gamma-metilleucil-D-1metoxicarboniltriptofanil-D-norleucina) (BQ788) .

5. El uso de la reivindicación 3, en donde dicho antagonista de ETRB comprende A192621.1, ácido ( (2R, 3R, 4S) -2- (4-propoxifenil) -4- (1, 3-benzodioxol-5-il) -1- (2, 6-dietilfenilamino-carbonilmetil) -pirrolidino-3-carboxílico) , RES701-1 ( (Glyl-Asp9) (Gly-Asn-Trp-His-Gly-Thr-Ala-Pro-Asp-Trp-Phe-Phe-Asn-Tyr-Tyr-Trp) cíclico) , Ro46-8443 (N[6-