Composiciones antimicrobianas acuosas que contienen carragenanos.

Composición antimicrobiana acuosa que comprende una cantidad eficaz de un agente antimicrobiano que comprende carragenanos los cuales son carragenano lambda en una cantidad de por lo menos aproximadamente el 50% en peso seco de dichos carragenanos,

siendo el resto de dichos carragenanos por lo menos un carragenano no lambda, y una sal metálica hidrosoluble fisiológicamente aceptable, y un agente antirretroviral seleccionado del grupo compuesto por inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos.

Composiciones antimicrobianas acuosas que contienen carragenanos [0001] Los carragenanos son polisacáridos obtenidos a partir de las algas rojas, comúnmente conocidas como algas marinas. Son un componente estructural de las algas marinas y se extraen en forma de tres tipos principales, concretamente iota, kappa y lambda, aunque también hay otros tipos, entre los que se incluyen los carragenanos kappa-II, mu y nu. Los carragenanos se han usado extensamente en las industrias alimenticia, farmacéutica y cosmética como espesantes, agentes gelificantes, y agentes estabilizantes y dispersantes. Se han llevado a cabo estudios farmacológicos y toxicológicos exhaustivos. Se ha observado que el carragenano es atóxico por las vías de administración oral, dérmica y por inhalación incluso con dosis extremadamente altas. Por ello, los carragenanos se clasificaron como "generalmente reconocidos como seguros" (GRAS) por parte de la FDA en 19722. Además estudios farmacocinéticos orales exhaustivos llevados a cabo sobre cerdos, ratas, ratones, jerbos, cobayas, hurones, hámsteres, perros y monos3-11 revelaron que la descomposición de los carragenanos en el tracto gastrointestinal resultaba, en el mejor de los casos, mínima y que la absorción era virtualmente inexistente.

La Publicación de Patente Internacional WO 94/15624 da a conocer el uso de polisacáridos sulfatados, tales como el carragenano iota, el sulfato de dextrano, el carragenano kappa, el carragenano lambda, miméticos de heparina, el sulfato de heparina, el polisulfato de pentosano, el sulfato de condroitina, el sulfato de lentinano, el sulfato de curdlano, la heparina des-N-sulfatada y el fucoidan, para inhibir la transmisión célula-a-célula del VIH y por tanto la transmisión sexual del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , así como del organismo Chlamydia. Esta publicación revela que el carragenano iota es el más eficaz de los carragenanos sulfatados comercialmente disponibles en la prevención de la infección por VIH y en el bloqueo de la infección por Chlamydia in vitro e in vivo.

Los documentos US2005261240, US2005171053 y CA2384474 dan a conocer composiciones que comprenden carragenano y agentes antimicrobianos.

Resumen de la invención [0004] Los solicitantes han descubierto que un determinado carragenano o mezclas o combinaciones de varios carragenanos poseen propiedades físicas y químicas específicas y que cuando se formulan para administración vaginal, proporcionan un efecto antimicrobiano prolongado e inhiben o reducen la posibilidad de transmisión de una infección de transmisión sexual (STI) .

Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición antimicrobiana acuosa, que comprende una cantidad eficaz de un agente antimicrobiano que comprende carragenanos (a los que se hace referencia en la presente como "los carragenanos" o una "mezcla de carragenanos") los cuales son carragenano lambda en una cantidad de por lo menos aproximadamente el 50% en peso seco de dichos carragenanos, siendo el resto de dichos carragenanos por lo menos un carragenano no lambda, y un agente fisiológicamente aceptable controlador del pH. A efectos de la presente invención, el término "antimicrobiano" está destinado a abarcar actividad anti-bacteriana y/o antivírica.

Un aspecto relacionado de la presente invención se refiere a una composición inhibidora de infecciones de transmisión sexual (STI) , que comprende una cantidad eficaz de un agente antimicrobiano que comprende carragenanos los cuales son carragenano lambda en una cantidad de por lo menos aproximadamente el 50% en peso seco de dichos carragenanos, siendo el resto de dichos carragenanos por lo menos un carragenano no lambda, y un agente fisiológicamente aceptable controlador del pH según la reivindicación 1.

Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición antimicrobiana acuosa que comprende una cantidad eficaz de un agente antimicrobiano que comprende un microbicida polianiónico, tal como carragenanos los cuales son carragenanos lambda en una cantidad de por lo menos aproximadamente el 50% en peso seco de los carragenanos, siendo el resto de los carragenanos por lo menos un carragenano no lambda, una sal metálica catiónica hidrosoluble fisiológicamente aceptable, y un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido o un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de procesado, refinamiento o estabilización de los carragenanos de la presente invención. El método conlleva mezclar un carragenano lambda o los carragenanos en forma anhidra o en polvo con la forma seca del agente controlador del pH, sucediéndose una hidratación de los carragenanos, por ejemplo mediante la adición de agua u otra solución acuosa. El método supera varias desventajas asociadas a técnicas actuales para procesar concentraciones elevadas de carragenanos en soluciones acuosas homogéneas y facilita su posterior procesado en formulaciones farmacéuticas tales como las composiciones y complejos antes mencionados.

Descripción de los dibujos [0009]

La fig. 1 es una gráfica que muestra la actividad a largo plazo de una composición que contiene los carragenanos de la presente invención. Se expusieron ratones a una dosis infectiva 95-100% de HSV-2 a varios intervalos de tiempo después de la aplicación de la composición. La composición mantiene cierto nivel de actividad contra el HSV-2 incluso después de 24 horas. Esto sugiere que una mujer podría quedar protegida incluso si transcurriera un tiempo considerable entre el uso de la composición y el coito.

La fig. 2 es una gráfica de la hibridación Southern Blot de productos de RT PCR a partir de ARN extraído de los bazos. Las calles 2 y 3 son controles positivos. Las calles 4 a 8 son de ratones que se trataron previamente con una composición que contenía los carragenanos de la presente invención, 5 minutos antes de la exposición vírica. Las calles 9 a 14 son de ratones inoculados por vía vaginal con VIH.

La fig. 3 es una gráfica de barras que muestra la concentración de p24 (VIH) con respecto a la concentración de una composición que contiene los carragenanos de la presente invención, otra composición de la presente invención que contiene un complejo de los carragenanos y una sal de cinc hidrosoluble ("cinc-carragenano") , y ácido lignosulfónico (LSA) .

La fig. 4 es una gráfica que muestra una comparación entre una composición de la presente invención que contiene los carragenanos y LSA, y una composición de la presente invención que contiene los carragenanos, en el sistema de Ratones/HSV-2. Los resultados muestran que la composición que contiene LSA y los carragenanos es más eficaz que una composición que contiene solamente los carragenanos.

La fig. 5 es una representación del porcentaje de inhibición, por LSA, de replicación vírica según se mide por ELISA p24.

La fig. 6 es una gráfica de la eficacia de una composición que contiene los carragenanos de la presente invención, y otra composición de la presente invención que contiene cinc-carragenano, en la prevención de la formación de placas de HSV-2 en células Vero en función de la dosis.

La fig. 7 es una gráfica que muestra la eficacia de una composición que contiene los carragenanos de la presente invención, y otra composición de la presente invención que contiene cinc-carragenano, en la protección de ratones contra infección por HSV-2, tras exposición vaginal.

La fig. 8 es una gráfica que muestra la comparación de la actividad de largo plazo de una composición de la presente invención que contiene cinc-carragenano en comparación con dos productos conocidos, Conceptrol y Advantage S, con una dosis de exposición vírica de 104 ó una dosis de infección 100% de HSV-2.

La fig. 9 es una gráfica que muestra la protección contra exposición vírica por medio de una composición que contiene los carragenanos de la presente invención, y otra composición de la presente invención que contiene cinccarragenano.

La fig. 10 es una gráfica de la cantidad de Nestorona liberada de una composición que contiene los carragenanos de la presente invención.

La fig. 11 es una gráfica de barras que compara la eficacia de varias diluciones de composiciones de carragenanos de la presente invención en la protección de ratones contra infección por HSV-2. Los resultados muestran que incluso cuando los carragenanos se diluyen a 1:200, seguían teniendo la capacidad de proporcionar un 40% de protección contra la infección.

Descripción detallada de la invención [0010] Los microbicidas polianiónicos utilizados en las composiciones de la presente... [Seguir leyendo]

1. Composición antimicrobiana acuosa que comprende una cantidad eficaz de un agente antimicrobiano que comprende carragenanos los cuales son carragenano lambda en una cantidad de por lo menos aproximadamente el 50% en peso seco de dichos carragenanos, siendo el resto de dichos carragenanos por lo menos un carragenano no lambda, y una sal metálica hidrosoluble fisiológicamente aceptable, y un agente antirretroviral seleccionado del grupo compuesto por inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos.

2. Composición antimicrobiana de la reivindicación 1, que incluye un agente controlador del pH fisiológicamente aceptable.

3. Composición antimicrobiana de la reivindicación 1, que incluye un conservante fisiológicamente aceptable.

4. Composición antimicrobiana de la reivindicación 2 en donde dicho agente controlador del pH fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo compuesto por tampones de acetato, citrato y lactato.

5. Composición antimicrobiana de la reivindicación 4 en donde dicho tampón de acetato comprende una mezcla de ácido acético y acetato de sodio, comprendiendo dicho tampón de citrato una mezcla de ácido cítrico y citrato de 20 sodio y comprendiendo dicho tampón de lactato una mezcla de ácido láctico y lactato de sodio.

6. Composición antimicrobiana de la reivindicación 3 en donde dicho conservante fisiológicamente aceptable comprende metil parabeno.

7. Composición antimicrobiana de la reivindicación 1 en donde dicho agente antirretroviral comprende un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.

8. Composición antimicrobiana de la reivindicación 7 en donde dicho inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido comprende MIV-150. 30

9. Composición antimicrobiana de la reivindicación 8 en donde dicho MIV-150 está presente en cantidades de 5 μM a 5.000 μM, preferentemente de 20 μM a 250 μM.

10. Composición antimicrobiana de la reivindicación 1 en donde dicha cantidad eficaz de dicho agente antimicrobiano es del 1% al 5% en peso total de dicha composición, preferentemente el 3% en peso total de dicha composición.

11. Composición antimicrobiana de la reivindicación 1, que tiene un pH de 3, 5 a 8, 5.

12. Composición antimicrobiana de la reivindicación 11 en donde el pH es de 6, 8 a 7, 2.

13. Composición antimicrobiana de la reivindicación 1 en donde dicho metal es cinc, cobre o plata, preferentemente una sal metálica seleccionada de acetato de cinc o lactato de cinc.

14. Composición antimicrobiana de la reivindicación 1 en donde dicha sal metálica está presente en una cantidad desde el 0, 03% al 1, 5% sobre la base del peso total de dicha composición.

15. Composición antimicrobiana de la reivindicación 14 en donde dicha sal metálica está presente en una cantidad desde el 0, 3% al 1, 0% sobre la base del peso total de dicha composición.