Método para la preparación de ésteres halosustituidos de ácido 2-(aminometiliden)-3-oxobutírico.

Método para la preparación de compuestos de la fórmula (I), **Fórmula**

donde

R1 representa alquilo de C1-C6,

haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10 o bencilo, en cuyocaso ambos residuos mencionados de último están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre sí de halógeno, CN, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 yhaloalcoxi de C1-C4;

R2 y R3, independientemente entre sí, representan alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6,cicloalquilo de C3-C10 o bencilo, en cuyo caso los dos residuos mencionados de último están sin sustituir o tienen o1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre halógeno, CN, nitro, alquilo de C1-C4,haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4; o

R2 conjuntamente con R3 y el átomo de nitrógeno al cual ambos residuos están enlazados representan un residuoheterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, el cual puede comprender, además del átomo denitrógeno, 1, 2 o 3 heteroátomos más seleccionados entre O, N y S en calidad de miembros de anillo;

R4 representa hidrógeno, flúor o cloro; y

X1 y X2, independientemente entre sí, representan flúor o cloro;

En el cual se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II),

donde R1, R2 y R3 tienen uno de los significados dados previamente; con un compuesto de la fórmula X1X2R420 CC(≥O)-F en presencia de al menos un fluoruro de metal alcalino o de metal alcalino térreo.

Método para la preparación de ésteres halosustituidos de ácido 2- (aminometiliden) -3-oxobutírico

La presente invención se refiere a un método para la preparación de ésteres halo-sustituidos de ácido 2 (aminometiliden) -3-oxobutírico así como a su conversión a ácidos 3-halometilpirazol-4-ilcarboxílicos y sus ésteres. La presente invención también se refiere a ésteres halosustituidos de ácido 2- (aminometiliden) -3-oxobutírico.

La WO 92/12970 describe (3-difluorometil-1-metilpirazol-4-il) carboxamidas y su uso como fungicida. La preparación se efectúa a partir de un éster de ácido 4, 4-difluoro-3-oxobutírico, el cual reacciona a continuación con trietilortoformiato y con metilhidrazina, en cuyo caso se obtiene un éster de ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4carboxílico. Este se saponifica a continuación hasta el ácido carboxílico correspondiente. Éste se convierte en el cloruro ácido correspondiente y después reacciona con una amina adecuada para producir la amida correspondiente. La provisión del éster de ácido 4, 4-difluoro-3-oxobutírico necesario como compuesto de partida es, sin embargo, comparativamente costosa y difícil.

La WO 2005/044804 describe ésteres alquílicos de ácidos carboxílicos fluorometilsustituidos heterocíclicos así como su preparación mediante intercambio de halógeno de ésteres de ácido carboxílico heterocíclico clorometil-sustituidos usando agentes de fluoración. El uso de agentes de fluoración es, sin embrago, costoso y tiene requisitos especiales para las medidas de seguridad a cumplir y para los aparatos usados.

La WO 2005/042468 describe la preparación de ésteres de ácido 2- (dialquilaminometiliden) -4, 4-dihalo-3-oxobutírico mediante reacción de ésteres de ácido dialquilaminoacrílico con haluros de ácido dihaloacético en presencia de una base. Para impedir la formación de dihalocetenos aquí se usan principalmente soluciones acuosas de hidróxidos de metal alcalino y alcalino-térreo como base. Sin embargo, en esta reacción no se obtienen rendimientos satisfactorios. Los ésteres de ácido 2- (dialquilaminometiliden) -4, 4-dihalo-3-oxobutírico obtenidos se hacen reaccionar con C1-C4-alquilhidrazinas para producir los correspondientes ésteres N-alquilados dihalometilsustituidos de ácido pirazol-4-ilcarboxílico. No obstante, en esta reacción no se obtiene una selectividad satisfactoria del compuesto 3-dihalometilo frente al correspondiente compuesto de 5-dihalometilo. La separación a continuación de ambos isómeros generados es relativamente costosa.

El objetivo fundamental de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar un método para suministrar compuestos de partida para la preparación de ésteres de ácido 3-halometilpirazol-4-ilcarboxílico y sus derivados, por medio del cual se obtienen compuestos de partida con bajo coste y con altos rendimientos. De los compuestos de partida deben poder prepararse además los ésteres de ácido 3-halometilpirazol-4-ilcarboxílico con alto rendimiento, en cuyo caso debe lograrse una selectividad tan alta como sea posible frente a la reacción que usualmente se genera como reacción secundaria para producción ésteres de ácido 5-halometilpirazol-4-ilcarboxílico.

De manera sorprendente se ha encontrado que este objetivo se logra mediante un método para la preparación de compuestos de la fórmula (I)

donde

R1 representa alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10 o bencilo, en cuyo caso ambos residuos mencionados de último están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente entre sí seleccionados entre halógeno, CN, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4;

R2 y R3 independientemente entre sí representan alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10 o bencilo, en cuyo caso ambos residuos mencionados de último están sin sustituir o tienen 1, 2

o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de halógeno, CN, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4; o

R2 conjuntamente con R3 y el átomo de nitrógeno al que están enlazados ambos residuos representan un residuo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros, opcionalmente sustituido el cual, además del átomo de nitrógeno puede comprender otros 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S como miembros de anillo;

R4 representa hidrógeno, flúor o cloro; y

X1 y X2, independientemente entre sí, representan flúor o cloro;

en el que un compuesto de la fórmula (II) ,

donde R1, R2 y R3 tienen uno de los significados dados previamente;

reacciona con un compuesto de la fórmula X1X2R4C-C (=O) -F en presencia de al menos un fluoruro de metal alcalino

o metal alcalino térreo.

Mediante el método de la invención pueden proporcionarse compuestos de partida particularmente adecuados para un proceso de preparación de ésteres de ácido 3-halometilpirazol-4-il) carboxílico con bajo coste y altos rendimientos.

La configuración trans del enlace doble C=C mostrada aquí y en lo sucesivo en las fórmulas de los compuestos I y II representa solamente una posible configuración de los compuestos I y II. La invención se refiere tanto al isómero trans mostrado, como también al isómero cis y principalmente a mezclas de los isómeros.

Los términos usados para los grupos orgánicos en la definición de las variables son términos genéricos como, por ejemplo la expresión "halógeno", los cuales son representativos para los miembros individuales de estos grupos de unidades orgánicas.

La expresión "de Cx-Ci" designa en cada caso la cantidad de posibles átomos de carbono.

El término "halógeno" designa respectivamente flúor, bromo, cloro o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.

El término "alquilo de C1-C6 ", tal como se usa aquí y en las unidades de alquilo de alcoxi de C1-C6, designa un grupo de hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificado, que comprende 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1, 2-trimetilpropilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo y sus isómeros. Alquilo de C1-C4 comprende, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropil o 1, 1-dimetiletilo.

El término "alcoxi de C1-C6" describe grupos alquilo saturados de cadena recta, o ramificados, que comprenden 1 a 6 átomos de carbono que están enlazados por un átomo de oxígeno. Ejemplos de alcoxi de C1-C6 comprenden metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, n-butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi, 1, 1-dimetiletoxi, n-pentoxi, 1metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1, 1-dimetilpropoxi, 1, 2-dimetilpropoxi, 2, 2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, nhexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1, 1-dimetilbutoxi, 1, 2-dimetilbutoxi, 1, 3dimetilbutoxi, 2, 2-dimetilbutoxi, 2, 3-dimetilbutoxi, 3, 3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1, 1, 2-trimetilpropoxi, 1, 2, 2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi o 1-etil-2-metilpropoxi. Ejemplos de alcoxi de C1-C4 comprenden metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi, n-butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi y 1, 1-dimetiletoxi.

El término "haloalquilo de C1-C6", tal como se usa aquí y en las unidades haloalquilo de haloalcoxi de C1-C6, describe grupos alquilo de cadena recta, o ramificados, con 1 a 6 átomos de carbono, en cuyo caso los átomos de hidrógeno de estos grupos están reemplazados parcial o totalmente por átomos de halógeno. Ejemplos de éstos son haloalquilo de C1-C4, como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, triflourometilo, cloroflourometilo, dicloroflourometilo, clorodiflourometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoretilo, 2fluoretilo, 2, 2-difluoretilo, 2, 2, 2-trifluoretilo, 2-cloro-2-fluoretilo,... [Seguir leyendo]

1. Método para la preparación de compuestos de la fórmula (I) ,

donde

R1 representa alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10 o bencilo, en cuyo caso ambos residuos mencionados de último están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de halógeno, CN, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4;

R2 y R3, independientemente entre sí, representan alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10 o bencilo, en cuyo caso los dos residuos mencionados de último están sin sustituir o tienen o 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre halógeno, CN, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4; o

R2 conjuntamente con R3 y el átomo de nitrógeno al cual ambos residuos están enlazados representan un residuo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos, el cual puede comprender, además del átomo de nitrógeno, 1, 2 o 3 heteroátomos más seleccionados entre O, N y S en calidad de miembros de anillo;

R4 representa hidrógeno, flúor o cloro; y

X1 y X2, independientemente entre sí, representan flúor o cloro;

En el cual se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) ,

donde R1, R2 y R3 tienen uno de los significados dados previamente; con un compuesto de la fórmula X1X2R4C-C (=O) -F en presencia de al menos un fluoruro de metal alcalino o de metal alcalino térreo.

2. Método según la reivindicación 1, en el que se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (II) con el compuesto de la fórmula X1X2R4C-C (=O) -F en presencia de cantidades al menos equimolares de al menos un fluoruro de metal alcalino o alcalino térreo, respecto del compuesto de la fórmula (II) .

3. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el que se hace reaccionar el compuesto de la fórmula

(II) con el compuesto de la fórmula X1X2R4C-C (=O) -F en presencia de fluoruro de potasio.

4. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual se hace reaccionar el compuesto de la fórmula

(II) con difluoracetilfluoruro.

5. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en cuyo caso la reacción del compuesto de la fórmula (II) con el compuesto de la fórmula X1X2R4C-C (=O) -F se efectúa esencialmente de manera anhidra.

6. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en cuyo caso R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas

(I) y (II) , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados los dos residuos, forman un residuo heterocíclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido, el cual además del átomo de nitrógeno puede tener 1, 2

o 3 heteroátomos más seleccionados entre O, N y S en calidad de miembros de anillo.

7. Método según la reivindicación 6, en cuyo caso NR2R3 representa un residuo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, el cual además del átomo de nitrógeno puede tener otro heteroátomo seleccionado entre O, N y S en calidad de miembro de anillo.

8. Método según la reivindicación 7, en cuyo caso NR2R3 representa pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, 3metilimidazolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo.

9. Método para la preparación de ésteres halometilsustituidos de ácido pirazol-4-ilcarboxílico de la fórmula (III) ,

donde

R1 representa alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10 o bencilo, en cuyo

caso los dos residuos mencionados de último están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre sí de halógeno, CN, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4;

R4 representa hidrógeno, flúor o cloro;

R5 representa hidrógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, fenilo o bencilo, en cuyo caso

los tres residuos mencionados de último están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de halógeno, CN, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4; y X1 y X2, independientemente entre sí, representan flúor o cloro; el cual comprende

a) proporcionar un compuesto de la fórmula (I) mediante un método según una de las reivindicaciones 1 a 8, y b) hacer reaccionar el compuesto proporcionado de la fórmula (I) con un compuesto de hidrazina de la fórmula (IV) , 20 R5HN-NH2 (IV) donde R5 tiene uno de los significados indicados antes.

10. Método según la reivindicación 9, en el que R5 en los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) representa alquilo de C1-C4.

11. Método según una de las reivindicaciones 9 o 10, en el que el compuesto de la fórmula (I) se proporciona en

forma de una mezcla de reacción obtenida por un método según una de las reivindicaciones 1 a 10 sin aislamiento previo del compuesto de la fórmula (I) .

12. Método para la preparación de ácidos pirazol-4-carboxílicos de la fórmula (V) ,

donde R4, R5, X1 y X2 tienen uno de los significados dados previamente, que comprende proporcionar un compuesto 30 de la fórmula (III) mediante un método según una de las reivindicaciones 9 a 11 y hacer reaccionar el compuesto proporcionado de la fórmula (III) mediante hidrólisis.

13. Método según la reivindicación 12 en el que se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (III) en forma de una mezcla de reacción proporcionada por un método según una de las reivindicaciones 9 a 11 sin aislar previamente el compuesto de la fórmula (III) por hidrólisis.

14. Método según una de las reivindicaciones 12 o 13, en cuyo caso la hidrólisis se efectúa en presencia de una solución de hidróxido de metal alcalino o de una solución de hidróxido de metal alcalino térreo.