Un método de preparación de una dispersión sólida de un copolímero de injerto de alcohol polivinílicopolietilenglicol (co-polímero de injerto PVA-PEG),

tal como Kollicoat IR, con un fármaco muy poco soluble o prácticamente insoluble, donde el método comprende

a) disolver el copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol (co-polímero de injerto PVA-PEG) por separado en una mezcla de agua/primer alcohol; y

b) disolver el fármaco muy poco soluble o prácticamente insoluble, en una mezcla de un segundo alcohol con un disolvente orgánico no alcohólico en el que el compuesto tiene una alta solubilidad; y

c) mezclar las dos soluciones para obtener una tercera solución con una cantidad total de sólido disuelto de 0,01 g a 15 g por 100 mL; y

d) secar por pulverización la tercera solución.

Método de preparación para dispersiones sólidas Campo de la invención La invención se refiere a un método para la preparación de uno o más fármacos escasamente solubles, en una dispersión sólida mediante secado por pulverización y en particular al uso de las dispersiones sólidas de Kollicoat IR y un compuesto específico tal como itraconazol.

Antecedentes de la invención

El desarrollo de nuevos compuestos farmacéuticos a menudo se ve perjudicado por su problemática solubilidad acuosa, que lleva a una disolución incompleta en los jugos gastro-intestinales y por lo tanto, a una biodisponibilidad insuficiente. Por consiguiente, la mejora de la disolución y la solubilidad de los fármacos escasamente solubles es un importante campo de interés para los técnicos de la formulación. La formulación de dispersiones sólidas, que se preparan dispersando el compuesto activo escasamente soluble en un vehículo hidrófilo inerte en estado sólido, es un medio posible para aumentar la biodisponibilidad.

El documento WO 03/063822A describe un procedimiento para producir una composición farmacéutica que comprende las siguientes etapas: (a) formar una solución de alimentación que comprende un fármaco, un polímero para mejorar la concentración y un disolvente; (b) dirigir dicha solución de alimentación a un aparato de secado por pulverización que comprende (i) una cámara de secado que tiene un volumen Vsecador y una altura H, (ii) medios de atomización para atomizar dicha solución de alimentación en gotitas, (iii) una fuente de gas de secado caliente para secar dichas gotitas, suministrando dicha fuente dicho gas de secado a dicha cámara de secado a un caudal de G, y

(iv) medios de dispersión de gas para dispersar dicho gas de secado en dicha cámara de secado, causando dichos medios de dispersión de gas un flujo pistón organizado de dicho gas de secado, donde el Vsecador, se mide en m3, H es al menos 1 m, G se mide en m3/segundo, y donde se cumple la siguiente relación matemática [Vsecador/G] º 10 segundos; (c) atomizar dicha solución de alimentación en gotitas en dicha cámara de secado por dichos medios de atomización, teniendo dichas gotitas un diámetro medio de al menos 50 !m y una D10 de al menos 10 !m; (d) poner en contacto dichas gotitas con dicho gas de secado caliente para formar partículas de una dispersión sólida amoría de dicho fármaco y dicho polímero mejorador de la concentración; y (e) recoger dichas partículas, donde dicho polímero mejorador de la concentración está presente en dicha solución en una cantidad suficiente para que dicha dispersión sólida amoría proporcione un aumento de la concentración de dicho fármaco en un entorno de uso con respecto a una composición control que consiste esencialmente en una cantidad equivalente de dicho fármaco solo

El documento WO 2005/011636A describe un procedimiento para formar una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amoría que comprende un fármaco y un polímero, que comprende las etapas de:

(a) proporcionar un aparato de secado que tiene un atomizador conectado a una cámara de secado, teniendo dicha cámara de secado una entrada y una salida; (b) formar una solución de pulverización disolviendo dicho fármaco de baja solubilidad y dicho polímero en un disolvente, donde dicho polímero se selecciona del grupo que consiste en acetato-succinato de hidroxipropil-metil-celulosa, hidroxipropil-metil-celulosa, ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa, carboximetil-etil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa, y acetato-trimelitato de celulosa; (c) pulverizar dicha solución de pulverización mediante dicho atomizador a dicha cámara para formar gotitas que tienen un tamaño medio de volumen inferior a 500 !m; (d) hacer fluir un gas de secado a través de dicha entrada a un caudal y a una temperatura Tin tales que dichas gotitas se solidifiquen en menos de aproximadamente 20 segundos para formar dicha dispersión sólida amoría de dicho fármaco de baja solubilidad en dicho polímero; (e) donde dicha dispersión sólida amoría de dicho fármaco de baja solubilidad en dicho polímero proporciona una mejora de la concentración o una disolución más rápida de dicho fármaco de baja solubilidad en un entorno de uso acuoso con respecto a una composición control que consiste en dicho fármaco de baja solubilidad solo; donde la velocidad de alimentación de dicha solución de pulverización es al menos 10 kg/h, y dicha velocidad de alimentación de dicha solución de pulverización y dicha Tin de dicho gas de secado se controlan de forma que dicho gas de secado en dicha salida tenga una temperatura Tout, y que dicha Tout sea menor que dicho punto de ebullición de dicho disolvente.

El documento US 2008/0248117A que corresponde a la patente PCT/EP2006/062788 publicada como WO 2006/0131481A el 14 de diciembre de 2006, describe un procedimiento para producir soluciones en forma de polvo

o gránulos de sustancias poco solubles, donde dicha sustancia poco soluble está en la forma de una dispersión molecular en una matriz de excipientes, que comprende atomizar una solución del ingrediente activo y los excipientes de la matriz calentando una suspensión acuosa de dicha sustancia poco soluble en presencia de los excipientes de la matriz a temperaturas por encima del punto de ebullición a presión atmosférica, disolver la sustancia poco soluble, y convertir dicha solución de la sustancia poco soluble y los excipientes de la matriz mediante atomización y secado en una forma sólida, en la que la temperatura de la solución de pulverización antes de la alimentación al aparato de atomización está en el intervalo de 90 °C a 350 °C.

El documento WO 2007/115381A con los mismos autores que la presente solicitud describe una forma farmacéutica médica de mejor solubilidad y velocidad de disolución, en un entorno acuoso, de los fármacos de baja solubilidad acuosa, caracterizada porque comprende una dispersión sólida de al menos un fármaco de baja solubilidad acuosa en un copolímero de injerto de 1) cadenas solubles en agua del polímero de vinilo sobre 2) una cadena polimérica cérea de alcoholes solubles en agua con la fórmula general C2nH4n+2On+1 o una cadena polimérica de polietilenglicoles, polialquilen-glicoles, polipropilen-glicoles, poliisobutilen-glicoles o polimetil-penteno-glicoles. El documento WO 2007/115381A describe además que la forma de dispersiones sólidas de fármaco en el copolímero de injerto se puede obtener mediante extrusión en fase caliente o mediante secado por pulverización.

El documento WO 2008/016260A publicado el 2 de febrero de 2008 describe un método para preparar una dispersión sólida que comprende las etapas de: disolver fenofibrato en un disolvente orgánico, y mezclar con 20-200 partes en peso de un polímero soluble en agua y 5-50 partes en peso de un tensioactivo sobre la base de 100 partes en peso de fenofibrato para producir una solución mixta, y secar por pulverización la solución mixta para obtener una dispersión sólida que comprende un fenofibrato amorfo.

El documento WO 2008/077591A publicado el 3 de julio de 2008 describe un procedimiento para preparar una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida la N-[ (R) -E-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R) -4-[N'metil-N'- (3, 5-bistrifluoro-metil-benzoil) -amino]-4- (3, 4-diclorobencil) -but-2-enoico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de (a) disolver o suspender la N-[ (R) -E-caprolactam-3-il]-amida del ácido (4R) -4-[N'-metil-N'- (3, 5-bistrifluorometil-benzoil) -amino]-4 (3, 4-diclorobencil) -but-2-enoico o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y el vehículo, en un disolvente para formar una solución o suspensión; y (b1) secar por pulverización la solución o suspensión para dar una dispersión sólida en forma de polvo seco o (b2) granular por pulverización la solución o suspensión sobre al menos un excipiente de carga, inerte, y al menos un agente anti-adherente.

El documento U.S. 6.077.543 describe un método para preparar una composición de polvo seco, comprendiendo dicho método: preparar una solución acuosa de un componente hidrófilo; preparar una solución orgánica de un componente hidrófobo en un disolvente orgánico; y dispensar la solución acuosa que contiene el componente hidrófilo a un atomizador; dispensar la solución orgánica que contiene la solución hidrófoba al atomizador por separado de la solución acuosa que contiene la solución hidrófila; atomizar las dos soluciones juntas en el atomizador para producir gotitas que contienen ambas soluciones;... [Seguir leyendo]

1. Un método de preparación de una dispersión sólida de un copolímero de injerto de alcohol polivinílicopolietilenglicol (co-polímero de injerto PVA-PEG) , tal como Kollicoat IR, con un fármaco muy poco soluble o prácticamente insoluble, donde el método comprende a) disolver el copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol (co-polímero de injerto PVA-PEG) por separado en una mezcla de agua/primer alcohol; y b) disolver el fármaco muy poco soluble o prácticamente insoluble, en una mezcla de un segundo alcohol con un disolvente orgánico no alcohólico en el que el compuesto tiene una alta solubilidad; y c) mezclar las dos soluciones para obtener una tercera solución con una cantidad total de sólido disuelto de 0, 01 g a 15 g por 100 mL; y d) secar por pulverización la tercera solución.

2. El método según la reivindicación 1, en el que las dos soluciones de la etapa c) se mezclan durante 1 a 30 minutos, preferiblemente durante 2 minutos, antes del secado por pulverización.

3. El método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en itraconazol, fluconazol, terconazol, ketoconazol, saperconazol, sulfasalazina, griseofulvina, griseoverdina, atovacuona, ciclosporina, digoxina, espironolactona, ibuprofeno, ritonavir, nevirapina, lopinavir, clofazinina, diloxanida furoato, glibenclamida, nefidepina, danazol, carbamazepina, y aciclovir.

4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en acetazolamida, furosemida, tobramicina, cefuroximina, alopurinol, dapsona, doxiciclina, paracetamol, ácido nalidíxico, clorotiazida, tobramicina, ciclosporina, tacrolimus, paclitaxel, prostaglandinas, por ejemplo prostaglandina E2, prostaglandina F2 y prostaglandina E1, inhibidores de la proteinasa, por ejemplo indinavir, nelfinavir, saquinavir, citotóxicos, por ejemplo doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, zorubicina, mitoxantrona, amsacrina, vinblastina, vincristina, vindesina, dactiomicina, bleomicina, metalocenos, por ejemplo dicloruro de metaloceno de titanio, y conjugados de lípidos-fármaco, por ejemplo estearato de diminazeno y oleato de diminazeno, cloroquina, mefloquina, primaquina, vancomicina, vecuronio, pentamidina, metronidazol, nimorazol, tinidazol, atovacuona y buparvacuona.

5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el primer alcohol de la etapa a) se selecciona del grupo que consiste en etanol, n-butanol, isopropanol, n-propanol, y metanol, o mezclas de los mismos.

6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el segundo alcohol de la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en etanol, n-butanol, isopropanol, n-propanol, metanol, 2-propanol, y hexafluoroisopropanol, o mezclas de los mismos.

7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el primer alcohol es el mismo que el segundo alcohol.

8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el disolvente no alcohólico de la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos halogenados, éter, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, disolventes apróticos polares y ácidos orgánicos, o diclorometano, 1, 4-dioxano, tetrahidrofurano, Nmetil-pirrolidinona, cloroformo, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexano, benceno, tolueno, éter dietílico, y acetato de etilo.

9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el disolvente no alcohólico de la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, 1, 4-dioxano, tetrahidrofurano, N-metil-pirrolidinona, cloroformo, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexano, benceno, tolueno, éter dietílico, y acetato de etilo o mezclas de los mismos.

10. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la relación del agua al primer alcohol de la etapa a) está en el intervalo de 30/50 a 50/30 v/v.

11. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la relación del alcohol al disolvente no alcohólico de la etapa b) está en el intervalo de 30/50 a 50/30 v/v.

12. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la concentración del fármaco en la mezcla de la primera y segunda soluciones está en el intervalo entre 10 y 150 mg/mL.

13. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos un ácido inorgánico o al menos un ácido orgánico está presente en la tercera solución para conseguir un pH ácido.

14. El método según la reivindicación 13, en el que el ácido inorgánico o ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácidos hidrohálicos por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido

fosfórico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, y ácido palmoico.

15. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos una base inorgánica o al 10 menos una base orgánica se añade a la segunda solución en la etapa b) .

16. El método según la reivindicación 15, en el que la base inorgánica o la base orgánica se selecciona del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de potasio, piridina, morfolina, N-metil-morfolina, trietilamina, N, N-di-isopropil-etilamina, y dimetilamina.