MÉTODO DE PREPARACIÓN DE UNA FORMULACIÓN MISTA DE MICROESFERAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA MEDIANTE UN PROCESO CONTINUO DE UNA ETAPA.

Método de preparación de una formulación mixta de microesferas de liberación controlada mediante un proceso continuo de una etapa Antecedentes de la invención Campo de la Invención La presente invención se relaciona con un método de preparación de una formulación mixta de microesferas de liberación controlada con diferentes composiciones, mediante un proceso continuo en una etapa. Descripción del Arte Previo La liberación controlada de los fármacos a velocidades constantes, convencionalmente se logra mediante la preparación de microesferas con una única composición utilizando una mezcla única de un polímero biodegradable, un fármaco, un aditivo, un solvente, y similares, por un método de secado por atomización u otros métodos. A partir de las microesferas de liberación controlada, la liberación de un fármaco se debe controlar adecuadamente en la fase inicial y por un periodo continuo para obtener la eficacia farmacéutica óptima durante un periodo predeterminado de tiempo. Hasta la fecha, la liberación inicial y la liberación continua de un fármaco han sido controladas empleando microesferas preparadas por la variación de los siguientes parámetros: tipo y concentración del polímero biodegradable, contenido del fármaco, cantidad del aditivo para el control de la velocidad de liberación del fármaco, tipo de solvente, y similares. Otros parámetros también pueden controlar la liberación del fármaco cambiando las diferentes propiedades físicas de las microesferas, que incluyen, en caso del uso de un método de secado por atomización, método de atomización de solución, tipo de boquilla de atomización, velocidad de alimentación de la solución que será atomizada, cantidad de aire suministrada a una boquilla de atomización para una atomización asistida por aire, frecuencia de onda ultrasónica para una atomización ultrasónica, cantidad suministrada del aire seco, velocidad de suministro y temperatura del aire seco y similares. De los parámetros anteriores, el tipo de polímero biodegradable es el factor más importante para determinar la velocidad de liberación de los fármacos a partir de las microesferas. Entre varios polímeros biodegradables utilizados en la preparación de microesferas de liberación controlada, el más ampliamente utilizado es el poli(lactido- co-glicólido) (PLGA) (DeLuca, P. P. et al., Biodegradable polyesters for drug and polypeptide delivery, in: El-Nokaly, M. A., Piatt, D. M., and Charpentier, B. A. (Eds.), Polymeric delivery systems, properties and applications, American Chemical Society, pp. 53-79 (1993); Park, T. G., Biomaterials, 16, 1123-1130 (1995); Anderson, J. M. and Shive, M. S., Adv. Drug. Del. Rev., 28, 5-24 (1997); Tracy, M. A. et al., Biomaterials, 20, 1057-1062 (1999)). PLGA tiene rasgos fisicoquímicos característicos en que, por ejemplo, su velocidad de biodegradación varía de acuerdo con la relación de residuos del ácido láctico con los residuos del ácido glicólico, y sus pesos moleculares e hidrofilicidad, y, de esta manera, PLGA es un factor principal para determinar las duraciones de liberación del fármaco. Por consiguiente, cuando un sistema de administración del fármaco por la liberación sostenida de un fármaco durante un periodo predeterminado se prepara, primero se debe seleccionar un polímero que se biodegrada apropiadamente durante el periodo predeterminado. En particular, cuando la liberación del fármaco se desea que se mantenga por un periodo superior a un mes, las microesferas de liberación controlada se preparan empleando copolímeros de PLGA con un contenido mayor de ácido láctico, mayores pesos moleculares, o menor hidrofilicidad. Sin embargo, existe un problema significante con las microesferas de liberación controlada preparadas utilizando solo un polímero único seleccionado como se describe anteriormente, de la siguiente manera. Dado que el polímero se degrada a velocidades muy bajas, un fármaco encapsulado en las microesferas por lo general no se libera en la fase inicial. También, este problema no se puede superar variando los parámetros mencionados anteriormente, lo que hace difícil obtener los patrones de liberación deseados de los fármacos durante un periodo de tiempo deseado. Por otro lado, muchos estudios recientes se asocian con un método alternativo de preparación de microesferas para la liberación sostenida de fármacos, que incluye la mezcla de dos o más polímeros con diferentes velocidades de degradación a una relación predeterminada para controlar tanto la liberación inicial como la liberación continua de los fármacos a partir de las microesferas (Ravivarapu, H.B., Burton, K., DeLuca, P.P., Polymer and microsphere blending to alter the release of a peptide from PLGA microspheres, Eur J Pharm Biopharm, 50(2), 263-70, 2000). Sin embargo, la formulación de la microesfera que comprende una mezcla hecha de dos o más diferentes polímeros con una única composición también es problemática en que, en una única microesfera, un polímero degradado rápidamente afecta la velocidad de degradación de los otros polímeros que tienen velocidades de degradación relativamente lentas, resultando en un aumento en la degradación de la microesfera. De esta manera, la formulación de la microesfera preparada mediante la combinación de dos o más polímeros a una relación única (fija), no es efectiva para lograr tanto la liberación inicial deseada como la liberación continua de los fármacos por un largo periodo. 2 E04748351 28-12-2011   La desventaja de la formulación de la microesfera de composición única se puede superar mediante la preparación por separado de dos o más formulaciones de microesferas utilizando dos o más diferentes polímeros y combinando las formulaciones de microesferas a una relación apropiada para proporcionar una formulación de la microesfera que permite una liberación sostenida de los fármacos por un periodo deseado (U.S. Pat. No. 4,897,268, Burton, K.W., Shameem, M., Thanoo, B.C., DeLuca, P.P., Extended release peptide delivery systems through the use of PLGA. microsphere combinations, J Biomater Sci Po/ym Ed. 11 (7), 715-29, 2000, Ravivarapu, H.B., Burton, K., DeLuca, P.P., Polymer and microsphere blending to alter the release of a peptide from PLGA microspheres, Eur J Pharm Biopharm, 50 (2), 263-70,2000). Sin embargo, esta microencapsulación es un proceso complicado y poco rentable porque dos o más clases de microesferas deberían ser preparadas de forma individual para lograr los deseados patrones de liberación de los fármacos. WO 2005/23224, que tiene una fecha de publicación y de presentación posterior, revela un método de preparación de microesferas de liberación controlada por líquidos secados por atomización con diferentes composiciones para la preparación de microesferas de liberación controlada a través de una boquilla de alimentación dual ultrasónica. Este método se caracteriza por el secado por atomización de forma simultánea de dos líquidos con diferentes composiciones respectivamente a través de canales internos y externos de una boquilla de alimentación dual ultrasónica para cubrir pequeñas gotas atomizadas a través del canal interno con otras pequeñas gotas atomizadas a través del canal externo. Por consiguiente, con respecto a la preparación de fármacos que encapsulan microesferas de liberación controlada, existe una necesidad de un método simple y económico que sea capaz de lograr una deseada liberación de los fármacos independientemente de un periodo deseado. Resumen de la invención La presente invención tiene como objetivo proporcionar un método de preparación de microesferas capaces de lograr fácilmente una deseada liberación de los fármacos mediante la preparación de una formulación mixta de microesferas con composiciones múltiples mediante un proceso continuo en una etapa, a diferencia del complejo método convencional, ineficaz incluyendo la preparación por separado de dos o más formulaciones de microesferas y la mezcla de las formulaciones para superar la excesiva liberación inicial del fármaco o liberación del fármaco incrementada o reducida drásticamente con el paso del tiempo. Conduciendo con la presente invención, la investigación intensiva y exhaustiva en la preparación de microesferas mediante un proceso continuo en una etapa, que incluye la introducción continua de fluidos mezclados en un secador de dos o más fluidos diferentes para la preparación de microesferas de liberación controlada que contienen un polímero biodegradable, un fármaco, un aditivo y un solvente con diferentes tipos o contenidos o ambos de los componentes, mediante el control de las relaciones de mezcla de los fluidos en función del tiempo, realizada por los presentes inventores, dieron lugar al hallazgo que una formulación mixta de microesferas. La variación en el contenido... [Seguir leyendo]

1. Un método de preparación de una formulación mixta de microesferas de liberación controlada, mediante un proceso continuo en una etapa, que comprende: preparación de dos a cuatro fluidos diferentes para la preparación de las microesferas de liberación controlada que contienen (i) un polímero biodegradable, y (ii) un fármaco peptídico; y proporcionar de manera continua los fluidos mezclados a partir de dos a cuatro fluidos diferentes a un secador vía una boquilla de atomización controlada mediante el control de las relaciones de mezcla de los fluidos en función del tiempo de secado de los fluidos. 2. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde los fluidos contienen el polímero biodegradable, el fármaco peptídico, un aditivo y un solvente con diferentes composiciones de uno o más de los componentes. 3. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde los fluidos atomizados se secan mediante un método de secado por atomización, un método de liofilización por pulverización, o un método de secado basado en el fluido supercrítico. 4. El método como se establece en la reivindicación 1, que además comprende la dispersión de las microesferas de liberación controlada en una solución que contiene un excipiente de dispersión y el liofilizado de una solución resultante. 5. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde el fármaco peptídico se selecciona entre los péptidos de 2 a 60 residuos de aminoácidos de longitud y las sales de estos. 6. El método como se establece en la reivindicación 5, en donde el fármaco peptídico se selecciona entre los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), el octreotide y las sales de estos. 7. El método como se establece en la reivindicación 6, en donde los análogos de la LHRH se seleccionan entre la triptorelina, leuprolerina, goserelina, nafarelina, buserelina, histerelina y las sales de estas. 8. El método como se establece en la reivindicación 1, en donde el polímero biodegradable se selecciona de poliláctido, poliglicólido, poli(lactido-co-glicólido), poliortoesteres, polianhidros, poliaminoácidos, ácido polihidroxibutírico, policaprolactona, polialquilcarbonato, y las mezclas de estos. 9. El método como se establece en la reivindicación 8, en donde el polímero biodegradable se selecciona del poliláctido y el poli(lactido-co-glicólido). 14 E04748351 28-12-2011   E04748351 28-12-2011   16 E04748351 28-12-2011   17 E04748351 28-12-2011   18 E04748351 28-12-2011   19 E04748351 28-12-2011   E04748351 28-12-2011