Método de mejora de la cicatrización de heridas.

Composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de plasminógeno para su uso en laaceleración de la cicatrización de heridas,

para su uso en la reducción de la formación de cicatrices de unaherida en cicatrización, o para su uso en la reducción de la formación de tejido necrótico en una herida en cicatrizaciónen un mamífero, formulándose la composición para administración intravenosa, inyección subcutánea,administración intradérmica o administración intramuscular.

Método de mejora de la cicatrización de heridas

Campo de la invención

Esta invención se refiere a procedimientos de curación de heridas. En particular, la invención se refiere a la promoción de la cicatrización o el cierre de membranas timpánicas perforadas o heridas, así como a la minimización de la formación de cicatrices y a la eliminación de tejido necrótico.

Antecedentes

La cicatrización de heridas lenta o inapropiada compromete la calidad de vida de un gran número de personas. Un tipo particular de cicatrización de heridas en la que pueden producirse problemas es la cicatrización de perforaciones de la membrana timpánica (tímpano) . Aunque la mayoría de las perforaciones cicatrizarán espontáneamente, y se cierran por el epitelio escamoso queratinizante en proliferación que avanza por delante de un tejido conjuntivo que crece hacia dentro, algunas perforaciones no cicatrizan, dando como resultado frecuentemente una pérdida de audición u otras complicaciones. Todavía es una cuestión abierta por qué algunas perforaciones cicatrizan, mientras que otras permanecen patentes. Además, cada año en los Estados Unidos más de 1, 25 millones de personas padecen quemaduras, y 6, 5 millones tienen úlceras cutáneas crónicas provocadas por presión, estasis venosa o diabetes mellitus.

La cicatrización de heridas es un proceso de remodelación tisular dinámico que implica la formación de una matriz rica en fibrina y fibronectina en la zona de la herida, la infiltración de neutrófilos y macrófagos, la proliferación de queratinocitos epidérmicos en los bordes de la herida y su migración a través de la matriz provisional, la formación de tejido de granulación que contiene vasos recién desarrollados y células inflamatorias en migración y fibroblastos, y la contracción de la herida. Estudios de cicatrización de heridas de la piel sugieren que las proteasas desempeñan importantes papeles en varias etapas. Está bien documentado que la degradación de la matriz extracelular (MEC) que tiene lugar durante la cicatrización de heridas y otros procesos de remodelación de la MEC depende de la acción de una variedad de enzimas proteolíticas secretadas por células inflamatorias, así como por elementos celulares del tejido estromal. Se cree que muchas proteinasas diferentes contribuyen a la remodelación de la matriz durante la cicatrización de heridas (Saksela y Rifkin, Annu. Rev. Cell Biol. 4, 93-126 (1988) ) . Sin embargo, los mecanismos precisos responsables de este proceso, y cómo se regulan, no se entienden bien.

El sistema de activación del plasminógeno

El sistema de activación del plasminógeno es un sistema enzimático versátil, controlado temporalmente en el que el plasminógeno se activa a la enzima proteolítica plasmina mediante cualquiera de los dos activadores fisiológicos del plasminógeno (PA) , el activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) y el activador de plasminógeno de tipo urocinasa (uPA) . La activación de este sistema se inicia por la liberación de tPA o uPA por células específicas en respuesta a señales externas y conduce a una actividad proteolítica extracelular expresada localmente (Vassalli et al. J. Exp. Med. 159, 1653-1668 (1984) ; Saksela y Rifkin, 1988, citado anteriormente) . El sistema de PA también se regula por inhibidores específicos dirigidos contra PA y plasmina, incluyendo el inhibidor de PA tipo 1 (PAI-1) , el inhibidor de PA tipo 2 (PAI-2) , la proteasa nexina 1 (PN-1) y D2-anti-plasmina (Saksela y Rifkin, 1988, citado anteriormente; Ny et al., Thromb Res. 71 (1) :1-45 (1993) ) . Todos estos inhibidores, que pertenecen a la familia serpina, son inhibidores suicidas que se escinden por la proteasa relacionada (Wilczynska et al., J Biol Chem. 270 (50) :29652-5 (1995) ; Wilczynska et al., Nat Struct Biol. 4 (5) :354-7 (1997) ) . La característica más importante del sistema de PA es la amplificación lograda por la conversión de plasminógeno que da como resultado la formación de plasmina.

Se ha encontrado que están presentes PA en los bordes de las heridas, junto con varios tipos de metaloproteinasas de la matriz (MMP) , incluyendo colagenasa intersticial (MMP-1) , estromelisina-1 (MMP-3) y las formas latentes de gelatinasa A (MMP-2) y gelatinasa-B (MMP-9) . La expresión de tanto PA como MMP se induce mediante citocinas y mediadores inflamatorios, lo que indica que los dos sistemas enzimáticos pueden actuar conjuntamente. Se sabe que las MMP se sintetizan como enzimas precursoras latentes que pueden activarse mediante proteólisis limitada, pero el mecanismo exacto mediante el que tiene lugar esta activación in vivo se desconoce en gran medida. La plasmina es uno de los factores que se propone que está implicado en la activación de algunas subclases de metaloproteinasas (Lijnen, Thromb Haemost 86 (1) :324-33 (2001) ) .

Varios informes han indicado que la expresión o activación de MMP, inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) , PA e inhibidores de PA están alterados en procesos de cicatrización de heridas, y también ha habido indicaciones de que la plasmina desempeña un papel en la cicatrización de heridas cutáneas (Romer et al., Nat. Med. 2:287-292 (1996) ) . Además, las patentes estadounidenses n.os 5.925.350 y 6.033.664 con

cedidas a Verheijen describen el uso de uPA o tPA para mejorar la cicatrización de heridas de heridas de cicatrización lenta o que no cicatrizan. En estos estudios, se ha observado que el mecanismo de mejora no estaba asociado con la actividad fibrinolítica o la eliminación de tejido necrótico. También se han propuesto estrategias específicas para mejorar la cicatrización de la membrana timpánica, usando la aplicación tópica de altas concentraciones de hialuronano (Laurent et al ., Arch Otolar y ngol Head Neck Surg 114:1435-1441 (1988) ) o factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF; Fina et al ., Lar y ngoscope 103 (7) :804-809 (1993) ) .

Aunque la comprensión de la cicatrización de heridas y los diversos mecanismos que la regulan está mejorando, y se han propuesto estrategias de tratamiento prometedoras, la cicatrización de perforaciones de la membrana timpánica u otras heridas de cicatrización lenta o que no cicatrizan sigue siendo un problema médico así como social. Por tanto, hay una necesidad en la técnica de medios nuevos y mejorados para acelerar los procesos de cicatrización de heridas, tales como la cicatrización de perforaciones de la membrana timpánica, quemaduras y úlceras cutáneas, la eliminación de cualquier tejido necrótico y la minimización de la formación de cicatrices. La invención aborda estas y otras necesidades en la técnica.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona la reivindicación 1. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano y el plasminógeno es plasminógeno humano. La composición puede comprender además un portador farmacéuticamente aceptable, y puede estar en forma de una disolución acuosa u otro vehículo de administración adecuado. El plasminógeno puede administrarse de manera sistémica. La composición puede promover la cicatrización acelerando la cicatrización, reduciendo el tejido necrótico y reduciendo la formación de tejido cicatricial en la zona de la herida. En una realización, la administración de plasminógeno se repite al menos una vez, preferiblemente al menos una vez cada día.

La invención también proporciona un medio de reducción de la formación de cicatrices a partir de una herida en cicatrización en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende una composición que contiene una cantidad eficaz de plasminógeno para reducir la formación de cicatrices. El plasminógeno, por ejemplo, puede reducir la deposición de fibrina. El sujeto es preferiblemente un sujeto humano y el plasminógeno es preferiblemente plasminógeno humano.

La invención también proporciona un medio de aceleración de la cicatrización de heridas en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende una composición que contiene una cantidad eficaz de plasminógeno para promover la cicatrización de la herida. Opcionalmente, la herida es una herida crónica. El sujeto puede ser un sujeto humano, en cuyo caso el plasminógeno es preferiblemente, aunque no necesariamente, plasminógeno humano.

La invención también proporciona un medio de reducción del tejido necrótico en una herida en cicatrización en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende una composición que contiene una cantidad... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de plasminógeno para su uso en la aceleración de la cicatrización de heridas, para su uso en la reducción de la formación de cicatrices de una herida en cicatrización, o para su uso en la reducción de la formación de tejido necrótico en una herida en ci

catrización en un mamífero, formulándose la composición para administración intravenosa, inyección subcutánea, administración intradérmica o administración intramuscular.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el mamífero es un ser humano y el plasminógeno es plasminógeno humano.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el plasminógeno es 10 plasminógeno purificado de una fuente biológica.

4. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la herida se selecciona del grupo que consiste en heridas cutáneas, moretones, ulceraciones, úlceras de decúbito, rasguños, desgarros, cortes, picaduras, heridas de psoriasis, perforaciones de la membrana timpánica y quemaduras.