MÉTODO DE CONTROL DEL SECADO SECUNDARIO EN UN PROCESO DE SECADO POR CONGELACIÓN.

Método de control de una fase de secado secundario de un proceso de secado por congelación en un aparato secador por congelación que incluye una cámara de secado que contiene un producto a secar y que puede ser aislada para realizar ensayos de aumento de presión,

comprendiendo dicho método las etapas de:

- realizar un primer ensayo de aumento de presión en un tiempo t=t0 y calcular un primer valor de tasa (DRexp,0) de desorción experimental de dicho producto (etapa 1);

- realizar un segundo ensayo de aumento de presión en un tiempo t=t1 y calcular un segundo valor de tasa (DRexp,1) de desorción experimental de dicho producto (etapa 2);

- realizar un tercer ensayo de aumento de presión en un tiempo t=t2 y calcular un tercer valor de tasa (DRexp,2) de desorción experimental de dicho producto (etapa 3);

- estimar las condiciones iniciales (CS,0) y las constantes cinéticas (k0, k1, k2) de un modelo cinético del proceso de secado, siendo adecuado dicho modelo cinético para calcular un contenido (CS) de humedad residual y/o una tasa (DRteor) de desorción de dicho producto (etapa 4);

- calcular en un tiempo t=t2 un contenido (CS,2) de humedad residual respectivo y una tasa (DRteor,2) de desorción respectiva (etapa 5).

Método de control del secado secundario en un proceso de secado por congelación La invención se refiere a métodos de control de un proceso de secado por congelación en un secador por congelación; de forma específica, la misma se refiere a un método de control del secado secundario de un proceso de secado por congelación, por ejemplo, de productos farmacéuticos dispuestos en recipientes.

El secado por congelación, también conocido como liofilización, es un proceso de deshidratación que permite la eliminación por sublimación de agua y/o disolventes de una sustancia, tal como productos alimentarios, farmacéuticos o biológicos. De forma típica, el proceso de secado por congelación se usa para conservar un producto perecedero, ya que el contenido en agua reducido en gran medida resultante evita la acción de microorganismos y enzimas que normalmente estropearían o degradarían el producto. Además, el proceso hace que el producto sea más fácil de transportar. Los productos secados por congelación pueden ser precintados en recipientes para evitar la reabsorción de humedad y pueden ser rehidratados o reconstituidos fácilmente mediante la aplicación del agua o los disolventes eliminados. De esta manera, el producto puede ser almacenado a temperatura ambiente sin refrigeración y quedar protegido contra su deterioro durante muchos años.

Debido a que el secado por congelación es un proceso de baja temperatura en el que la temperatura del producto no excede de forma típica los 30º C durante las fases operativas, el mismo provoca menos daños o degradación en el producto que otros procesos de deshidratación que usan temperaturas más altas. Normalmente, el secado por congelación no provoca una contracción o endurecimiento significativos del producto secado. Los productos secados por congelación pueden ser rehidratados de forma mucho más rápida y fácil debido a la estructura porosa creada durante la sublimación del hielo.

En el campo farmacéutico, el proceso de secado por congelación es usado ampliamente en la producción de fármacos, principalmente de administración parenteral y oral, también porque el proceso de secado por congelación puede ser llevado a cabo en condiciones estériles.

Un aparato secador por congelación conocido para realizar un proceso de secado por congelación comprende normalmente una cámara de secado y una cámara condensadora interconectadas por un conducto que está dotado de una válvula que permite aislar la cámara de secado durante el proceso en caso necesario.

La cámara de secado comprende una pluralidad de estantes de temperatura controlada dispuestos para alojar recipientes del producto a secar. La cámara condensadora incluye placas o bobinas condensadoras que tienen unas superficies que se mantienen a una temperatura muy baja, p. ej., -50º C, mediante un dispositivo refrigerante o de congelación. La cámara condensadora también está conectada a una o más bombas de vacío para conseguir valores de vacío elevados en el interior de ambas cámaras.

De forma típica, el proceso de secado por congelación comprende tres fases: una fase de congelación, una fase de secado principal y una fase de secado secundario.

Durante la fase de congelación, la temperatura de almacenamiento se reduce de forma típica hasta -30/-40º C para convertir en hielo la mayor parte de agua y/o disolventes contenidos en el producto.

En la fase de secado principal, la temperatura de almacenamiento aumenta, mientras la presión en el interior de la cámara de secado disminuye por debajo de 1-5 mbar, a efectos de permitir que el agua y/o disolventes congelados en el producto se sublimen directamente de fase sólida a fase gaseosa. La aplicación de un vacío elevado hace posible la sublimación del agua a temperaturas bajas.

Se suministra calor al producto y el vapor generado por la sublimación del agua y/o los disolventes congelados es eliminado de la cámara de secado mediante las placas o bobinas condensadoras de la cámara condensadora, donde el vapor puede resolidificarse. La fase de secado secundario se realiza para eliminar por desorción la humedad residual del producto, es decir, la cantidad de agua y/o disolventes no congelados que no puede ser eliminada durante el secado principal, cuando tiene lugar la sublimación del hielo. Durante esta fase, la temperatura de almacenamiento aumenta adicionalmente hasta un máximo de 30-60º C para calentar el producto, mientras la presión en el interior de la cámara de secado se establece de forma típica por debajo de 0, 1 mbar.

Al final de la fase de secado secundario, el producto está suficientemente seco, de forma típica, con un contenido de humedad residual del 1-3%.

El secado secundario debe ser controlado de forma precisa para señalar el momento en el que el proceso de secado ha finalizado, es decir, el momento en el que se ha alcanzado la cantidad deseada de humedad residual en el producto.

Existen métodos de control conocidos de una fase de secado secundario.

Según un método conocido, es posible determinar la humedad residual del producto extrayendo muestras del secador por congelación sin interrumpir el secado por congelación (p. ej., usando un “captador de muestras”) y midiendo fuera de línea su contenido en humedad mediante valoración Karl Fischer, análisis gravimétrico térmico o espectroscopia próxima al infrarrojo.

US 6971187 propone otro método, en el que la estimación de la tasa de secado del producto durante el secado secundario se obtiene realizando un ensayo de aumento de presión (EAP) .

Durante un EAP, la cámara de secado es aislada de la cámara condensadora cerrando la válvula colocada en el conducto que conecta las dos cámaras. Debido a que el calentamiento no se detiene, la sublimación del hielo continúa, aumentando por lo tanto en la cámara de secado la presión medida.

Teniendo en cuenta la curva de presión-tiempo, la pendiente al inicio de esta curva permite estimar el caudal de agua y/o disolvente procedente del producto mediante la ecuación:

donde:

P: presión medida, [Pa]

t: tiempo, [s] t0: instante de tiempo al inicio del EAP, [s]

R: constante de gas [8, 314 J mol-1 K-1]

T: temperatura del vapor, [K]

V: volumen (libre) de la cámara, [m3] jw, n: caudal de agua y/o disolvente procedente del producto, [mol s-1] Por lo tanto, es posible calcular el flujo de masa de agua y/o disolvente:

donde: jw, m: flujo de masa de agua y/o disolvente procedente del producto, [kg s-1] Mw: peso molecular de agua y/o disolvente, [kg mol-1] A partir de este valor, es posible estimar la pérdida en agua y/o disolvente durante el periodo de medición transcurrido entre dos EAP consecutivos, mediante:

donde:

ftj = tj-tj-1 tiempo transcurrido entre EAP j y EAP (j-1) , [s]

fwm, j: pérdida en agua durante el intervalo de tiempo ftj, [kg] jw, m, j-1: flujo de masa de agua y/o disolvente procedente del producto calculado a partir de EAP (j-1) , [kg s-1].

La cantidad total de agua y/o disolvente eliminada entre un tiempo de referencia (p. ej., al inicio del secado secundario) y cualquier tiempo tj de interés determinado es simplemente la suma de toda la fwm, j que se produce en los diversos intervalos entre EAP. Utilizando un valor experimental independiente para detectar el contenido de agua residual en un tiempo de referencia, p. ej., al final del secado principal, es posible calcular el contenido real de humedad con respecto al tiempo en tiempo real. Esto requiere extraer una muestra de la cámara de secado o usar detectores caros (p. ej., detectores basados en NIR) para obtener este valor en línea.

Teniendo en cuenta este valor experimental, se usan algunas indicaciones empíricas o de sentido común para calcular la temperatura “óptima” para minimizar el tiempo necesario para finalizar el secado secundario.

Un inconveniente de los métodos anteriores consiste en que los mismos requieren extraer muestras de la cámara de secado y usar detectores caros para medir los valores experimentales de agua residual y/o disolvente. La extracción de muestras es una operación invasiva que perturba el proceso de secado por congelación y, por lo tanto, no resulta adecuada en procesos estériles y/o asépticos y/o cuando se usa una carga/descarga automática de los recipientes. Además, la extracción de muestras... [Seguir leyendo]

1. Método de control de una fase de secado secundario de un proceso de secado por congelación en un aparato secador por congelación que incluye una cámara de secado que contiene un producto a secar y que puede ser aislada para realizar ensayos de aumento de presión, comprendiendo dicho método las etapas de:

- realizar un primer ensayo de aumento de presión en un tiempo t=t0 y calcular un primer valor de tasa (DRexp, 0) de desorción experimental de dicho producto (etapa 1) ;

- realizar un segundo ensayo de aumento de presión en un tiempo t=t1 y calcular un segundo valor de tasa (DRexp, 1) de desorción experimental de dicho producto (etapa 2) ;

- realizar un tercer ensayo de aumento de presión en un tiempo t=t2 y calcular un tercer valor de tasa (DRexp, 2) de desorción experimental de dicho producto (etapa 3) ;

- estimar las condiciones iniciales (CS, 0) y las constantes cinéticas (k0, k1, k2) de un modelo cinético del proceso de secado, siendo adecuado dicho modelo cinético para calcular un contenido (CS) de humedad residual y/o una tasa (DRteor) de desorción de dicho producto (etapa 4) ;

- calcular en un tiempo t=t2 un contenido (CS, 2) de humedad residual respectivo y una tasa (DRteor, 2) de desorción respectiva (etapa 5) .

2. Método según la reivindicación 1, que comprende además, después de la etapa 5, las etapas de:

- comparar dicho contenido (CS, 2) de humedad residual y/o dicha tasa (DRteor, 2) de desorción calculados en un tiempo t=t2 con una concentración (CS, f) de humedad residual final deseada y/o una tasa (DRf) de desorción final deseada, respectivamente, (etapa 6) ; si dicho contenido (CS, 2) de humedad residual es inferior o igual con respecto a dicha concentración (Cs, f) de humedad residual final o dicha tasa (DRteor, 2) de desorción es inferior o igual con respecto a dicha tasa (DRf) de desorción final, considerar la fase de secado secundario finalizada; en caso contrario, el método comprende además las etapas de:

- estimar un tiempo final (tf) en el que se obtiene dicha concentración (CS, f) de humedad residual final o dicha tasa (DRf) de desorción final (etapa 7) ;

- realizar un ensayo de aumento de presión adicional en un tiempo t=tj y calcular en dicho tiempo t=tj un contenido (CS, j) de humedad residual respectivo y una tasa (DRteor, j) de desorción respectiva (etapa 8) ;

- estimar las condiciones iniciales (CS, 0) y las constantes cinéticas (k0, k1, k2, ..., kj) de dicho modelo cinético (etapa 9) ;

- calcular en dicho tiempo t=tj un contenido (CS, j) de humedad residual respectivo y/o una tasa (DRteor, j) de desorción respectiva (etapa 10) ;

- comparar dicho contenido (CS, j) de humedad residual y/o dicha tasa (DRteor, j) de desorción calculados en dicho tiempo t=tj con dicha concentración (CS, f) de humedad residual final y/o dicha tasa (DRf) de desorción final, respectivamente, (etapa 11) ; si dicho contenido (CS, j) de humedad residual es inferior o igual con respecto a dicha concentración (CS, f) de humedad residual final o dicha tasa (DRteor, j) de desorción es inferior o igual con respecto a dicha tasa (DRf) de desorción final, considerar la fase de secado secundario finalizada; en caso contrario, repetir las etapas 7 a 11.

3. Método según la reivindicación 1 o 2, en el que dicha tasas (DRexp, 0, DRexp, 1, DRexp, 2) de desorción experimentales se calculan usando la ecuación:

donde: DRexp: tasa de desorción experimental, [% agua y/o disolvente s-1]

P: presión medida, [Pa]

t: tiempo, [s]

t0: instante de tiempo al inicio del ensayo de aumento de presión, [s]

R: constante de gas [8, 314 J mol-1 K-1]

T: temperatura del vapor, [K]

V: volumen (libre) de la cámara de secado, [m3] Mw: peso molecular de agua y/o disolvente, [kg mol-1] mseca: masa del producto seco, [kg]

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho modelo cinético comprende ecuaciones matemáticas adecuadas para modelizar la dependencia de la tasa (DR) de desorción con respecto al contenido (CS) de humedad residual en el producto.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se asume que dicha tasa (DRteor) de desorción depende de dicho contenido (CS) de humedad residual en dicho producto según la ecuación:

donde:

DR: tasa de desorción, [% agua y/o disolvente s-1] K : constante cinética del proceso, [s-1] CS: contenido de humedad residual, [% agua/disolvente con respecto a producto seco]

6. Método según la reivindicación 5, en el que una evolución temporal de dicha concentración (CS) de humedad residual en un tiempo t=tj viene dada por la integración de la siguiente ecuación diferencial:

donde: DRj: tasa de desorción en un tiempo t=tj, [% agua y/o disolvente s-1]

t : tiempo, [s] kj : constante cinética del proceso en un tiempo t=tj, [s-1].

7. Método según la reivindicación 6, en el que dicho cálculo de un contenido (Cs) de humedad residual se realiza mediante la ecuación:

donde:

CS, 0 : valor de la humedad residual [% agua y/o disolvente con respecto a producto seco] al inicio de la fase de secado secundario (t=t0) ; kr : constante cinética del proceso en un tiempo t=tr (con r=1, 2, ..., j) , [s-1].

8. Método según la reivindicación 7, en el que dicho cálculo de una tasa (DRteor) de desorción se realiza mediante la ecuación:

9. Método según la reivindicación 8, dependiendo la reivindicación 5 de la reivindicación 3, en el que dicha estimación de las condiciones iniciales (CS, 0) y las constantes cinéticas (k0, k1, k2, ..., kj) en un tiempo t=tj se realiza mediante las siguientes ecuaciones:

y resolviendo el siguiente problema de mínimos cuadrados no lineales:

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, dependiendo la reivindicación 5 de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 y dependiendo las reivindicaciones 3 y 4 de la reivindicación 2, en el que dicho tiempo final (tf) se calcula, asumiendo que la temperatura de dicho producto no cambia, mediante la siguiente ecuación, resultante de (ec. 11) :

donde:

CS, f: concentración de humedad residual final [% agua y/o disolvente con respecto a producto seco];

CS, j: concentración de humedad residual en un tiempo t=tj [% agua y/o disolvente con respecto a producto seco];

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se asume que dicha tasa (DRteor) de desorción depende de dicho contenido (CS) de humedad residual en dicho producto según la ecuación:

DR: tasa de desorción, [% agua y/o disolvente s-1] k : constante cinética del proceso, [s-1] CS: concentración de humedad residual, [% agua y/o disolvente con respecto a producto seco]

Cs, eq: concentración de humedad de equilibrio, [% agua y/o disolvente con respecto a producto seco]

12. Método según la reivindicación 11, en el que una evolución temporal de dicha concentración (CS) de humedad residual en un tiempo t=tj viene dada por la integración de la siguiente ecuación diferencial:

donde:

DRj: tasa de desorción en un tiempo t=tj, [% agua y/o disolvente s-1]

t : tiempo, [s] kj : constante cinética del proceso, [s-1]. Cs, eq, j: concentración de humedad de equilibrio en un tiempo t=tj, [% agua y/o disolvente con respecto a producto seco]

13. Método según la reivindicación 12, en el que dicho cálculo de un contenido (CS) de humedad residual en un tiempo t=tj se realiza mediante las siguientes ecuaciones:

donde:

CS, 0 : valor de la humedad residual [% agua y/o disolvente con respecto a producto seco] al inicio de la fase de secado secundario (t=t0) ; kr : constante cinética del proceso en un tiempo t=tr (con r=1, 2, ..., j) , [s-1]; Cs, eq, r: concentración de humedad de equilibrio en un tiempo t=tr con r=1, 2, ..., j) , [% agua y/o disolvente con respecto a producto seco].

14. Método según la reivindicación 13, en el que dicho cálculo de una tasa (DRteor) de desorción se realiza mediante la ecuación:

15. Método según la reivindicación 14, dependiendo la reivindicación 11 de la reivindicación 3, en el que dicha estimación de las condiciones iniciales (CS, 0) y las constantes cinéticas (k0, k1, k2, ..., kj) en un tiempo t=tj se realiza mediante las siguientes ecuaciones:

16. Método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, dependiendo la reivindicación 11 de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 y dependiendo las reivindicaciones 3 y 4 de la reivindicación 2, en el que dicho tiempo final (tf) se calcula, asumiendo que la temperatura de dicho producto no cambia, mediante la siguiente ecuación, resultante de (ec. 21) :

y resolviendo el siguiente problema de mínimos cuadrados no lineales:

donde:

CS, f: concentración de humedad residual final [% agua y/o disolvente con respecto a producto seco];

CS, j: concentración de humedad residual en un tiempo t=tj [% agua y/o disolvente con respecto a producto seco].