Matrices de polímero y métodos de fabricación y uso de las mismas.

Una composición bioerosionable para liberar un agente bioactivo,

comprendiendo la composición un producto de reacción de una mezcla dereacción compuesta por una solución de dextrano oxidado, una dihidrazida, unagente bioactivo, y opcionalmente un agente regulador del pH en una cantidadsuficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o inferior.

ATRICES DE POLÍMERO Y MÉTODOS DE FABRICACIÓN Y USO DE LAS MISMAS Descripción CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención hace referencia en general a matrices poliméricas biorreabsorbibles y su producción y uso como sistemas de suministro de agentes bioactivos. Los usos principales de las matrices de la presente invención son la liberación sostenida y/o controlada de productos farmacéuticos y otros agentes bioactivos, incluyendo células.

ANTECEDENTES Y RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0002] Las matrices poliméricas diseñadas para la liberación controlada de compuestos bioactivos pueden ser no reabsorbibles o reabsorbibles. En general, reabsorbible significa degradable de forma biológica en el cuerpo mediante la erosión desde la superficie o la descomposición interna. El mecanismo puede implicar bien una reacción química, como la hidrólisis, o bien una disolución. Los polímeros no reabsorbibles, como el polimetilmetacrilato, han sido usados para la administración de antibióticos. Estos materiales sufren la desventaja de que deben recuperarse, lo que implica una segunda intervención y supone un riesgo de infección (HW Bucholz, et al., (1970) Chiburg, 43, 446) . 1 1Esta publicación así como otras publicaciones citadas a continuación se incorporan expresamente en su totalidad a esta solicitud. [0003] La preparación de dextrano oxidado se describe en la patente estadounidense nº 5.783.214 de Royer. Se ha usado ácido hialurónico oxidado en reacciones con amino-polisacáridos para formar complejos como se describe en la patente estadounidense nº 6.305.585 de Spiro et al; sin embargo, el método revelado resulta menos conveniente y más caro en comparación con el sistema aquí descrito. Además, las condiciones de enlace cruzado requieren grupos amino no cargados, los cuales eliminan muchos ingredientes activos, puesto que reaccionarían con el polímero. El gel descrito en la patente estadounidense 6.305.585 se prepara a granel mediante la reacción de dos soluciones de polímero a pH alcalino. Lee et al, Macromolecules, 33, 97-101 (2001) , han descrito un biomaterial estructural de poli (guluronato) , que implica un polímero oxidado aislado a partir de ácido algínico. El material de partida no se encuentra disponible en el mercado, es caro de producir, y no ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug Administration: Agencia de Alimentos y Fármacos) para uso medicinal. La producción de este biomaterial sucede a un pH alto que implicaría la reacción de los grupos amino en las proteínas o de otros compuestos medicinales. [0004] Otro polisacárido que encuentra una aplicación en la medicina es la carboximetilcelulosa utilizada en la formulación de fármacos y también en la producción de composiciones anti-adhesión para el tratamiento postquirúrgico que sigue a diversos tipos de procedimientos (Schwartz He y Blackmore JM, patente estadounidense 6017301, 6133325, y 6034140; Miller ME, Cortese, SM, Schwartz, HE, y Oppelt, WG, patente estadounidense 6566345; Liu, LS y Berg, patente estadounidense 6923961; Schwartz, HW, Blackmore, JM, Cortese, SM, y Oppelt, WG, patente estadounidense 6869938) . Estas formulaciones implican la agregación no covalente de polisacáridos carboxilados con polietilenglicoles. [0005] El ácido hialurónico se ha usado como biomaterial en un gran número de aplicaciones. Gertzman y Sunwoo han empleado la sal sódica del ácido hialurónico de alto peso molecular para suministrar matriz ósea desmineralizada (patentes estadounidenses 7.019.192, 6.911.212, 6.458.375, y 6.326.018) . El material usado es una solución y no implica enlace cruzado de sustancias químicas como se describe aquí. El enlace cruzado covalente proporciona estabilidad al gel y retrasa la migración del agente bioactivo. Además, el grado de enlace cruzado constituye un elemento de control para el tiempo de permanencia/tiempo de resorción. [0006] A diferencia de algunos de los polímeros citados en las referencias anteriores, el dextrano empleado en la práctica de la presente invención se encuentra disponible como producto USP (propuesta única de ventas) y ha sido utilizado por vía parenteral durante muchos años. Se han producido derivados de acrilato de dextrano y pueden formar hidrogeles de enlace cruzado (De Groot et al. (2002) Int. J. Cancer, 98, 134140; Stenekes, et al. (2000) Biomacromolecules, 1, 696-703; Chung, et al. (2005) Int.

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J. Pharm., 288, 51-61) . Los injertos de poliláctido-dextrano puede producirse y emplearse para fabricar una matriz de administración utilizando un sistema microesférico basado en una emulsión (Ouchi, et al. (2004) 4, 458-463) . [0007] La Publicación de Patente Internacional de propiedad común nº WO 2004/112713 revela complejos poliméricos de fármacos novedosos, que se forman mediante la mezcla de un polianión como el sodio sulfato de dextrano y un agente bioactivo catiónico. Los geles (geles R) o precipitado reabsorbible resultante constituyen una matriz de administración de fármacos. Sin embargo, como se revela, solo intervienen enlaces iónicos en la formación de tales geles reabsorbibles. Además, la formación de tales geles reabsorbibles requiere que el ingrediente farmacéutico activo esté cargado positivamente. Sin embargo, muchos ingredientes activos son neutros o están cargados de forma negativa a un pH fisiológico. La matriz de carbohidrato de geles reabsorbibles es muy atractiva puesto que es polar y no es susceptible de degradación proteolítica. [0008] Por lo tanto, sería altamente recomendable que los sistemas de polímero reabsorbible sean capaces de administrar ingredientes activos con carga negativa o neutra a un pH fisiológico. La presente invención se dirige a proporcionar tales sistemas de polímeros reabsorbibles. [0009] En líneas generales, la presente invención aquí revelada conlleva el uso de polisacáridos modificados químicamente en la preparación de matrices de administración de moléculas de fármacos, que no son utilizables con los geles reabsorbibles convencionales. Se encuentran incluidos ingredientes activos neutros y con carga negativa. En modos de realización especialmente preferidos, la matriz implica el enlace cruzado de polímeros aldehídicos con dihidrazidas en presencia de un ingrediente activo. El reactivo de enlace cruzado, la dihidrazida, reacciona para formar una hidrazona. El producto de la reacción es una película, microperlas, o un sólido gomoso. [0010] Según un aspecto de esta invención, se proporcionan composiciones bioerosionables para la administración de un agente bioactivo, las cuales son los productos de reacción de una mezcla de reacción compuesta por una solución de dextrano oxidado, y una mezcla de sólidos compuesta por una dihidrazida, un agente bioactivo, y opcionalmente un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o inferior. Preferiblemente, el pH de la mezcla de reacción será 6 o inferior independientemente del uso de agente regulador del pH. Sin embargo, si se utilizan, los agentes reguladores del pH preferidos son ácidos sólidos, como fosfato de sodio, ácido cítrico, ácido succínico y/o ácido fumárico. [0011] Las composiciones de la presente invención pueden comprender también un agente de liberación para controlar la liberación del agente bioactivo a partir la composición. Una forma preferida de agente de liberación es un polímero complejante que se une al agente bioactivo. De forma alternativa o adicional, el agente de liberación puede comprender un polímero matriz no reactivo para proporcionar una estabilidad estructural y resistencia difusional al agente bioactivo. En algunos modos de realización preferidos de la invención, el agente de liberación comprenderá un ácido alifático o aromático que forma sales con antibióticos aminoglucósidos, vancomicina, tetraciclinas o clindamicina. [0012] Se puede utilizar prácticamente cualquier agente bioactivo de forma satisfactoria en la presente invención. En este sentido, los agentes bioactivos preferidos comprenden agentes osteoinductivos, antibióticos, anestésicos, factores de crecimiento, células, agentes antitumorales, agentes antiinflamatorios, antiparasitarios, antígenos, adyuvantes y citokinas. Un agente bioactivo particularmente preferido es un agente osteoinductivo, como una matriz ósea desmineralizada (DBM, en inglés) . [0013] Las composiciones de la invención se proporcionan en forma de un gel, microesfera, película, espuma, o fibra.

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[0014]M Según otro aspecto de la presente invención, se proporcionan kits para formar una composición bioerosionable adaptada para la administración de un agente bioactivo. Los kits de la invención comprenderán una primera parte alícuota de una... [Seguir leyendo]

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1. Una composición bioerosionable para liberar un agente bioactivo, comprendiendo la composición un producto de reacción de una mezcla de reacción compuesta por una solución de dextrano oxidado, una dihidrazida, un agente bioactivo, y opcionalmente un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o inferior.

2. Una composición según la reivindicación 1, que además comprende un agente de liberación para controlar la liberación del agente bioactivo a partir de la composición.

3. Una composición según la reivindicación 2, en la que el agente de liberación comprende un polímero compejante que se une al agente bioactivo.

4. Una composición según la reivindicación 2, en la que el agente de liberación comprende un polímero matriz no reactivo para proporcionar estabilidad estructural y resistencia difusional al agente bioactivo.

5. Una composición según la reivindicación 2, en la que el agente de liberación comprende un ácido alifático o aromático que forma sales con antibióticos aminoglucósidos, vancomicina, tetraciclinas o clindamicina.

6. Una composición según la reivindicación 1, en la que el agente bioactivo comprende al menos uno elegido entre agentes osteoinductivos, antibióticos, anestésicos, factores de crecimiento, células, agentes antitumorales, agentes antiinflamatorios, antiparasitarios, antígenos, adyuvantes y citoquinas.

7. Una composición según la reivindicación 1, en la que el agente bioactivo es un agente osteoinductivo que comprende matriz ósea desmineralizada (DBM) .

8. Una composición según la reivindicación 1, en la que la composición se encuentra en forma de un gel, microesfera, película, espuma o fibra.

9. Una composición según la reivindicación 1, en la que el agente regulador del pH incluye fosfato de sodio, ácido cítrico, ácido succínico y/o ácido fumárico.

10. Un kit para la formación de una composición bioerosionable adaptada para la liberación de un agente bioactivo, comprendiendo el kit una primera parte alícuota de una mezcla de reacción compuesta por una solución de dextrano oxidado, y una segunda parte alícuota de una mezcla de reacción compuesta por una mezcla de sólidos que incluye una dihidrazida, un agente bioactivo, y opcionalmente un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o inferior, en el que al mezclar la primera y la segunda parte alícuota de la mezcla de reacción reaccionan para formar una composición bioerosionable solidificada para la liberación del agente bioactivo contenido en la misma.

M 11. Un kit según la reivindicación 10, en el que una de la primera y segunda parte alícuota comprende además un agente de liberación para controlar la liberación del agente bioactivo a partir de la composición.

12. Un kit según la reivindicación 11, en el que el agente de liberación comprende un polímero complejante que se une al agente bioactivo.

13. Un kit según la reivindicación 11, en el que el agente de liberación comprende un polímero matriz no reactivo para proporcionar estabilidad estructural y resistencia difusional al agente bioactivo.

14. Un kit según la reivindicación 11, en el que el agente de liberación comprende un ácido alifático o aromático que forma sales con antibióticos aminoglucósidos, vancomicina, tetraciclinas o clindamicina.

15. Un kit según la reivindicación 10, en el que el agente bioactivo comprende al menos uno elegido entre agentes osteoinductivos, antibióticos, anestésicos, factores de crecimiento, células, agentes antitumorales, agentes antiinflamatorios, antiparasitarios, antígenos, adyuvantes y citoquinas.

16. Un kit según la reivindicación 10, en el que el agente bioactivo es un agente osteoinductivo que comprende matriz ósea desmineralizada (DBM) .

17. Un kit según la reivindicación 10, que además comprende una jeringa doble que tiene un primer y un segundo cilindro de jeringa que contienen respectivamente una primera y una segunda parte alícuota de la mezcla de reacción.

18. Un método para fabricar, ex vivo, una composición bioerosionable solidificada para liberar un agente bioactivo, comprendiendo el método formar una mezcla de reacción compuesta por una solución de dextrano oxidado, una dihidrazida, un agente bioactivo, y opcionalmente un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o inferior, y permitir que la mezcla de reacción reaccione para formar un composición de liberación de fármaco bioerosionable solidificada.

19. Un método según la reivindicación 18, que además comprende un agente de liberación para controlar la liberación del agente bioactivo a partir de la composición.

20. Un método según la reivindicación 19, en el que el agente de liberación comprende un polímero complejante que se une al agente bioactivo.

21. Un método según la reivindicación 19, en el que el agente de liberación comprende un polímero matriz no reactivo para proporcionar estabilidad estructural y resistencia difusional al agente bioactivo.

M 22. Un método según la reivindicación 19, en el que el agente de liberación comprende un ácido alifático o aromático que forma sales con antibióticos aminoglucósidos, vancomicina, tetraciclinas o clindamicina.

23. El método según la reivindicación 18, en el que el agente bioactivo comprende al menos uno elegido entre agentes osteoinductivos, antibióticos, anestésicos, factores de crecimiento, células, agentes antitumorales, agentes antiinflamatorios, antiparasitarios, antígenos, adyuvantes y citoquinas.

24. Un método según la reivindicación 18, en el que el agente bioactivo es un agente osteoinductivo que comprende matriz ósea desmineralizada (DBM) .

25. Un método según la reivindicación 18, que comprende permitir que la composición de liberación de fármaco bioerosionable solidificada se forme en un gel, microesfera, película, o fibra.

26. Un método de fabricación de fibra bioerosionable para la liberación de un agente bioactivo que comprende poner en contacto una mezcla de reacción compuesta por una solución de dextrano oxidado, una dihidrazida, un agente bioactivo, y opcionalmente un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o inferior con un alcohol para formar un precursor de fibra del mismo, y dejar que el precursor de fibra solidifique para formar una fibra bioerosionable.

27. Un método para formar una película bioerosionable para la liberación de un agente bioactivo que comprende moldear una mezcla de reacción compuesta por una solución de dextrano oxidado, una dihidrazida, un agente bioactivo, y opcionalmente un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o inferior, en una película, y permitir que la mezcla de reacción solidifique y forme una película de liberación de fármaco bioerosionable.

28. Un dispositivo médico implantable que comprende un recubrimiento de la composición según la reivindicación 1.

29. Un dispositivo médico según la reivindicación 28, en forma de catéter, stent o dispositivo ortopédico.

30. Un dispositivo médico según la reivindicación 29, en forma de un dispositivo ortopédico elegido entre pernos, tornillos, barras, clavos, alambres, aumentos, copas, e implantes de articulación.

31. Un método para preparar un agente bioactivo adecuado para su liberación en un lugar del cuerpo que necesite el mismo, que comprende las etapas de:

(i) . proporcionar una primera parte alícuota de una mezcla de reacción que comprende una solución de dextrano oxidado, y una segunda parte

M alícuota de una mezcla de reacción que comprende una mezcla de sólidos compuestos por una dihidrazida, un agente bioactivo, y opcionalmente un agente regulador del pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o inferior; y (ii) . mezclar la primera y la segunda parte alícuota para formar una mezcla de reacción de las mismas; siendo la mezcla de reacción adecuada para su instalación en un lugar del cuerpo y adaptada para permitir que se forme de ese modo una composición de liberación de fármaco bioerosionable solidificada in situ.

32. Un método según la reivindicación 31, en el que la fase (i) incluye proporcionar una jeringa doble con un primer y un segundo cilindro de jeringa que contienen respectivamente la primera y la segunda parte alícuota de la mezcla de reacción.

33. Un método según la reivindicación 32, en el que la fase (ii) incluye expulsar la primera y la segunda parte alícuota de las mezclas de reacción del primer y el segundo cilindro de jeringa, respectivamente.

34. Un método según la reivindicación 33, en el que la fase (ii) incluye transferir repetidamente la primera y la segunda parte alícuota de la mezcla de reacción entre el primer y el segundo cilindro de jeringa para mezclar la misma.

35. Un método según la reivindicación 31, en el que el agente bioactivo comprende al menos uno elegido entre agentes osteoinductivos, antibióticos, anestésicos, factores de crecimiento, células, agentes antitumorales, agentes antiinflamatorios, antiparasitarios, antígenos, adyuvantes y citoquinas.

36. Un método según la reivindicación 31, en el que el agente bioactivo es un agente osteoinductivo que comprende matriz ósea desmineralizada (DBM) .

37. Un método según la reivindicación 31, en el que la composición se encuentra en forma de un gel, microesfera, película, espuma, o fibra.