PROCEDIMIENTO DE LA POLARIZACIÓN NUCLEAR DINÁMICA(DNP) QUE USA UN RADICAL TRITILO Y UN IÓN METÁLICO PARAMAGNÉTICO.

Procedimiento de la polarización nuclear dinámica (DNP) que usa un radical tritilo y un ión metálico paramagnético La invención se refiere a un procedimiento de polarización nuclear dinámica (DNP), que conduce a niveles mejorados de polarización en la muestra a polarizar, y a composiciones y a agentes polarizantes para su uso en el procedimiento. La obtención de imágenes mediante resonancia magnética (RM) (IRM) es una técnica de obtención de imágenes que se ha convertido en particularmente atractiva para los médicos, ya que permite obtener imágenes del cuerpo de un paciente o sus partes en una manera no invasiva y sin exponer al paciente y al personal médico a una radiación potencialmente dañina, tal como rayos-X. Debido a sus imágenes de alta calidad, IRM es la técnica propicia de obtención de imágenes de tejidos blandos y órganos, y permite la discriminación entre tejido normal y tejido enfermo, por ejemplo, tumores y lesiones. IRM puede realizarse con o sin agentes de contraste para RM. Sin embargo, la IRM mejorada con contraste permite, normalmente, la detección de cambios mucho más pequeños en los tejidos, lo que la convierte en una herramienta poderosa para la detección de cambios en los tejidos en las etapas iniciales, tal como, por ejemplo, pequeños tumores o metástasis. Se han usado varios tipos de agentes de contraste en IRM. Los quelatos metálicos paramagnéticos solubles en agua, por ejemplo, quelatos de gadolinio, tales como Omniscan TM (GE Healthcare) son agentes de contraste para RM, usados ampliamente. Debido a su bajo peso molecular, se distribuyen rápidamente en el espacio extracelular (es decir, la sangre y el intersticio) si son administrados dentro del sistema vascular. También son eliminados, de manera relativamente rápida, del cuerpo. Por otra parte, los agentes de contraste para RM en el lecho sanguíneo, por ejemplo, partículas de óxido de hierro super-paramagnético, son retenidos dentro del sistema vascular durante un tiempo prolongado. Han demostrado ser extremadamente útiles para mejorar el contraste en el hígado, y también para detectar anomalías en la permeabilidad capilar, por ejemplo, paredes capilares con "fugas" en tumores, por ejemplo, tal como resultado de una angiogénesis. A pesar de las indiscutibles y excelentes propiedades de los agentes de contraste indicados anteriormente, su uso no está exento de riesgos. Aunque los complejos de quelato metálico paramagnético tienen, normalmente, altas constantes de estabilidad, es posible que iones de metales tóxicos sean liberados en el cuerpo después de la administración. Además, este tipo de agentes de contraste muestran poca especificidad. El documento WO-A-99/35508 divulga un procedimiento de investigación de un paciente mediante RM, usando una solución hiperpolarizada de un agente de T1 alto, tal como agente de contraste para IRM. El término "hiperpolarización" se refiere a mejorar la polarización nuclear de los núcleos RMN activos presentes en el agente de T1 alto, es decir, núcleos con spin nuclear diferente de cero, preferentemente núcleos 13 C- o 15 N, a un nivel superior al encontrado a temperatura ambiente y 1 T (polarización térmica). Tras mejorar la polarización nuclear de los núcleos RMN activos, la diferencia de población entre los estados excitado y base de spin nuclear de estos núcleos está considerablemente incrementada y, por ello, la intensidad de la señal de RM es amplificada en un factor de cien o superior. Cuando se usa un agente de T1 alto, hiperpolarizado, enriquecido con 13 C y/o 15 N, no habrá, esencialmente, interferencias de las señales de fondo, ya que la abundancia natural de 13 C y/o 15 N es insignificante y, de esta manera, además de la intensidad de la señal, el contraste de la imagen será también ventajosamente alto. La principal diferencia entre los agentes de contraste para IRM convencionales y los agentes de T1 alto, hiperpolarizados, es que en el primero los cambios en el contraste son causados por un cambio en los tiempos de relajación de los protones del agua en el cuerpo, mientras que la última clase de agentes puede ser considerada como trazadores no radiactivos, ya que la señal de RM obtenida surge solamente desde el agente inyectado. Una variedad de posibles agentes de T1 alto, adecuados para su uso como agentes para obtención de imágenes mediante RM, se divulgan en el documento WO-A-99/35508 incluyendo, pero sin limitarse a, compuestos no endógenos y endógenos, tales como acetato, piruvato, oxalato o gluconato, azúcares, tales como glucosa o fructosa, urea, amidas, aminoácidos, tales como glutamato, glicina, cisteína o aspartato, nucleótidos, vitaminas, tales como ácido ascórbico, derivados de penicilina y sulfonamidas. Se afirma además que los intermediarios en los ciclos metabólicos, tales como el ciclo del ácido cítrico, tal como ácido fumárico, son agentes preferentes para la obtención de imágenes mediante RM de la actividad metabólica. Se debe destacar que la señal de un agente para obtención de imágenes hiperpolarizado decae debido a la relajación y, después de la administración al cuerpo de un paciente, a la dilución. Por lo tanto, el valor T1 de los agentes para obtención de imágenes en fluidos biológicos (por ejemplo, sangre) debe ser suficientemente largo (alto) para permitir que el agente se distribuya al sitio objetivo en el cuerpo del paciente, en un estado altamente hiperpolarizado. Además del agente para obtención de imágenes, que tiene un T1 alto, es extremadamente favorable conseguir un alto nivel polarización. 2 E06824360 04-01-2012   Varios procedimientos para la obtención de agentes de T1 alto, hiperpolarizados, se divulgan en el documento WO-A- 99/35508; uno de ellos es la técnica de polarización nuclear dinámica (DNP), mediante la cual la polarización de una muestra es realizada por un agente de polarización o un agente denominado agente de DNP, un compuesto que comprende electrones no apareados. Durante el procedimiento de DNP, la energía es proporcionada, normalmente en forma de radiación de microondas, la cual excitará inicialmente el agente de DNP. Tras el decaimiento al estado base, hay una transferencia de polarización desde los electrones no apareados del agente de DNP a los núcleos RMN activos de la muestra. Generalmente, se usan un campo magnético moderado o alto y una temperatura muy baja en el procedimiento de DNP, por ejemplo, llevando a cabo el procedimiento de DNP en helio líquido y un campo magnético de aproximadamente 1 T o superior. Tal como alternativa, pueden emplearse un campo magnético moderado y cualquier temperatura a la cual se consigue una mejora suficiente de la polarización. La técnica de DNP se describe, por ejemplo, en los documentos WO-A-98/58272 y WO-A-01/96895. El agente de DNP juega un papel decisivo en el procedimiento de DNP, ya que su elección tiene un gran impacto sobre el nivel de polarización que puede lograrse en la muestra a polarizar. Se conocen una diversidad de agentes de DNP, a los cuales se hace referencia en el documento WO-A-99/35508 como "agentes de contraste OMRI". El uso de radicales tritilo estables, basados en oxígeno, basados en azufre o basados en carbono, tal como se describe en los documentos WO-A-99/35508, WO-A-88/10419, WO-A-90/00904, WO-A-91/12024, WO-A-93/02711 o WO-A-96/39367 ha tenido como resultado altos niveles de polarización en una diversidad de muestras diferentes. El documento GB 2 252 245 de Instrumentarium Corporation, divulga composiciones de diagnóstico para su uso en IRM. Una composición sugerida incluye un radical libre estable, tal como un radical libre estable triarilmetilo, y un complejo de quelato metálico paramagnético. En las composiciones del documento GB 2 252 245, no hay una muestra presente, es decir, no hay un compuesto enriquecido con 13 C o 15 N, que funcione como un agente de obtención de imágenes a hiperpolarizar. Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto ahora que la adición de iones de gadolinio a una composición que comprende una muestra a polarizar mediante el procedimiento de DNP y un radical tritilo, tal como agente de DNP, resulta en un nivel de polarización notablemente mayor en la muestra. Esto es especialmente favorable en una situación clínica en la que la muestra polarizada es usada como un agente de obtención de imágenes mediante RM en un procedimiento de examen mediante RM de un paciente. Si, por ejemplo, el nivel de polarización en la muestra pudiera ser mejorado en un factor 2, sólo tendría que usarse la mitad de la concentración de la muestra en el procedimiento de examen mediante RMN. Por supuesto, esto es ventajoso, no sólo desde un punto de vista económico, sino que abre también la posibilidad de usar muestras que hubieran tenido efectos secundarios no deseados a estas concentraciones dobles. De esta manera,... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende una muestra que es un compuesto endógeno enriquecido con 13 C o 15 N; un radical tritilo basado en carbono; e iones de gadolinio. 2. Composición según la reivindicación 1, para su uso en una polarización nuclear dinámica. 3. Composición según las reivindicaciones 1 a 2, en la que la muestra es un compuesto endógeno que juega un papel en un proceso metabólico en el cuerpo de un animal humano o no humano. 4. Composición según las reivindicaciones 1 a 3, en la que el radical tritilo es un radical de fórmula (1) en la que M representa hidrógeno o un equivalente de un catión, y R1, que es el mismo o diferente, representa un grupo alquilo C1-C6, de cadena lineal o ramificada, o un grupo -(CH2)n- X-R2, en la que n es 1, 2 ó 3; X es O o S y R2 es un grupo alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada. 5. Composición según las reivindicaciones 1 a 4, en la que el ión de gadolinio está en forma de quelatos o en forma de una sal. 6. Composición según las reivindicaciones 1 a 5 en la que el ión de gadolinio está en forma de quelatos y el agente quelante es un agente quelante cíclico o acíclico, que contiene, opcionalmente, heteroátomos del grupo que consiste en N, O, S y P. 7. Composición según las reivindicaciones 1 a 6, en la que el ión de gadolinio está en forma de quelatos y el agente quelante es seleccionado de entre el grupo que consiste en DOTA o DO3A. 8. Composición según las reivindicaciones 1 a 7, en la que el ion de gadolinio es soluble en la muestra o en una solución de la muestra. 9. Composición que comprende una muestra hiperpolarizada, que es un compuesto endógeno enriquecido con 13 C o 15 N, un radical tritilo basado en carbono y un ión de gadolinio, obteniéndose la composición mediante polarización nuclear dinámica. 10. Procedimiento de producción de una muestra sólida hiperpolarizada, que es un compuesto endógeno enriquecido con 13 C o 15 N, comprendiendo el procedimiento preparar una composición que comprende la muestra, un radical tritilo basado en carbono y un ión de gadolinio y llevar a cabo una polarización nuclear dinámica sobre la composición. 11. Procedimiento de producción de una muestra líquida hiperpolarizada, que es un compuesto endógeno enriquecido con 13 C o 15 N, comprendiendo el procedimiento preparar una composición que comprende la muestra o 23 E06824360 04-01-2012   un precursor de la misma, un radical tritilo basado en carbono y un ión de gadolinio, llevar a cabo una polarización nuclear dinámica sobre la composición, licuar la composición, preferentemente mediante disolución y, opcionalmente, eliminar el radical tritilo y/o el ión de gadolinio de la composición licuada. 12. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 9, en el que la muestra es un compuesto endógeno enriquecido con 13 C o 15 N, seleccionado de entre el grupo que comprende alanina, glicina, glutamina, ácido glutámico, cisteína, asparagina y ácido aspártico, acetato, ácido pirúvico, piruvato, oxalato, malato, fumarato, lactato, ácido láctico, citrato, bicarbonato, malonato, succinato, oxalacetato, -cetoglutarato, 3-hidroxibutirato, isocitrato y urea; un radical tritilo basado en carbono de la reivindicación 4, e iones de gadolinio. 24 E06824360 04-01-2012