Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo y microencapsulado y composiciones correspondientes.

Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo, que tiene un 90% de sus partículas inferiores a las 5 micras, que comprende las siguientes etapas:[a] preparación de una primera solución de un 5% o más de polivinilalcohol en agua,[b] preparación de una segunda solución del principio activo hidrófobo y un 5% a un 50% de un poliisocianato,[c] preparación de una tercera solución de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina,[d] mezclar la primera solución con la segunda solución, con agitación, generando una dispersión acuosa, y[e] mezclar la dispersión acuosa de la etapa [d] con la tercera solución, de manera que la proporción de la fase hidrófoba respecto de la fase acuosa esté comprendida entre 1:1 y 1:4, y dejar reaccionar

Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo y microencapsulado y composiciones correspondientes.

Campo de la invención

La invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o de una solución hidrófoba de un principio activo, donde el microencapsulado tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 micras. La invención también se refiere a un microencapsulado que comprende una cubierta de poliuretano o poliurea/poliuretano en cuyo interior hay un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, y que tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 micras, y a una composición que comprende un microencapsulado de este tipo. La invención tiene asimismo por objeto una composición cosmética o farmacéutica que comprende un microencapsulado de acuerdo con la invención.

En la presente descripción y reivindicaciones se ha empleado la expresión "microencapsulado" y "microcápsulas" para referirse a unas capsulas cuyo tamaño oscila entre lo que convencionalmente se entiende por microcápsulas y nanocápsulas, cuyos tamaños pueden oscilar entre los 100 nm (nanómetros) (o incluso menos) y 10 o más micras.

Estado de la técnica

En el documento "Preparation of Polyurea Microcapsules Containing Pyrethroid Insecticide with Hexamethylene Diisocyanate Isocyanurate", de T. Takahashi et al., Journal of Applied Polymer Science, Vol 107, p. 2000-2006 (2008) se describe un procedimiento para la fabricación de microcápsulas de poliurea que contienen un insecticida, específicamente piretroide. Se preparan mediante la reacción de isocianurato de hexametilendiisocianato con etilendiamina en una emulsión aceite/agua. Se obtienen unas microcápsulas que presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo superior a las 10 micras y un segundo máximo centrado en las 0,7 micras (700 nm). Esta distribución puede ser modificada en función de la agitación aplicada durante la generación de la emulsión. Con agitaciones de 3000 rpm (revoluciones por minuto) se consigue una distribución claramente bimodal, con los máximos indicados. A 4500 revoluciones la distribución sigue siendo bimodal si bien parece incrementarse la proporción de microcápsulas de 0,7 micras a costa de las microcápsulas de más de 10 micras. A 6000 revoluciones por minuto la distribución parece presentar un único pico centrado a 0,7 micras, desapareciendo el pico de más de 10 micras. Ello parece indicar que el incremento de la agitación afecta a las partículas de más de 10 micras pero no afecta a las partículas de 0,7 micras.

Existe el interés de fabricar micropartículas similares pero que comprendan otros principios activos. Se ha intentado repetir los ensayos realizados en el citado documento substituyendo el insecticida por retinol (concretamente una solución de 10% de retinol en aceite de soja). Sin embargo, los resultados no han sido los esperados, se obtienen microcápsulas de mayor tamaño, en determinados casos chafadas o malformadas. Además, las dispersiones generadas presentan problemas de estabilidad. Los resultados de dichos ensayos se muestran e los ejemplos A, B y C siguientes a modo de comparación.

En el documento "Simultaneous emulsification and interfacial polycondensation for the preparation of colloidal suspensions of nanocapsules", de H. Fessi et al., Materials Science and Engineering C 26 (2006) 472-480, se describen unos procedimientos de fabricación de microencapsulados en los que un principio activo hidrófobo es disuelto en un solvente orgánico polar (soluble en agua, concretamente se emplea acetona y etanol). La solución es añadida a una solución acuosa donde se forma espontáneamente la emulsión. Como emulsionantes se emplean unos polisorbatos. El solvente orgánico polar es evaporado una vez formada la emulsión. Esta etapa de evaporación hace que estos procedimientos sean más complejos y, además, estos procedimientos deben trabajar con unas concentraciones de principio activo muy bajas. Las poliureas descritas son poliureas formadas a partir de isoforondiisocianato (IPDI) y dietilentriamina (DETA) o dipropilentriamina (DPTA).

Sumario de la invención

La invención tiene por objeto superar estos inconvenientes. Esta finalidad se consigue mediante un procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o de una solución hidrófoba de un principio activo del tipo indicado al principio, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

[a] preparación de una primera solución de polivinilalcohol en agua, con una concentración superior al 5% en peso respecto del peso total de la primera solución,

[b] preparación de una segunda solución del principio activo hidrófobo, o de una solución interna del principio activo hidrófobo en un solvente orgánico, y un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato, isoforondiisocianato y mezclas de los anteriores, con una concentración del poliisocianato de entre un 5% y un 50% en peso respecto del peso total de la segunda solución,

[c] preparación de una tercera solución de una poliamina del grupo formado por etilendiamina (EDA) y dietilentriamina (DETA), donde la poliamina está en una concentración comprendida entre el 1% y el 50% en peso respecto del peso total de la tercera solución,

[d] mezclar la primera solución con la segunda solución, con agitación, generando una dispersión acuosa,

[e] mezclar la dispersión acuosa de la etapa [d] con la tercera solución, de manera que la proporción de la fase hidrófoba respecto de la fase acuosa (0:W) esté comprendida entre 1:1 y 1:4, y

[f] dejar reaccionar la mezcla de la etapa [e].

Efectivamente, el procedimiento de acuerdo con la invención permite obtener un microencapsulado estable y que tiene un 90% de sus partículas de un tamaño de partícula inferior a las 5 micras. Es difícil dar una justificación teórica de porqué este procedimiento permite obtener estos resultados mientras que el procedimiento descrito en el documento de Takahashi no lo permite. En la fabricación de microencapsulados entran en juego muchas variables y la obtención de un resultado satisfactorio depende de la combinación de todas ellas. Así, por ejemplo, el principio activo debe ser hidrófobo o debe estar disuelto en un solvente hidrófobo. Sin embargo es muy importante la hidrofobia relativa de todos los productos que forman la parte hidrófoba (en el interior de la micela) que después será encapsulada por condensación interfacial, ya que es conveniente que a la pared de la cápsula lleguen los más reactivos que, por lo tanto, deben ser menos hidrófobos que los restantes componentes de la parte hidrófoba. De hecho, el propio poliisocianato podría ejercer la función de solvente del principio activo pero suele ser conveniente añadir un compuesto hidrófobo adicional para mejorar el rendimiento de la encapsulación ya que así se evita que se junten las emulsiones entre sí durante y después del encapsulado. A veces, el propio poliisocianato es demasiado viscoso y necesita, por este motivo, un solvente. En este caso también hay que tener en cuenta la posible presión de vapor de este solvente, que podría penetrar o reventar la pared de la cápsula al evaporarse, aumentando indeseablemente la difusión del principio activo. También es importante la relación entre el poliisocianato y la poliaminas. La reacción entre ambos es la que formará la pared rígida y con efecto barrera del microencapsulado. En teoría cuando están en proporción 1:1 (es decir, en proporción estequiométrica los equivalentes NCO y los equivalente amina) se conseguiría la máxima reticulación, pero, por un lado, hay que tener en cuenta el efecto del agua, ya que durante la emulsión el agua puede consumir algunos de los NCOs. Por ello es ventajoso trabajar con una concentración de poliaminas que esté por debajo del valor estequiométrico (entre un 70% y un 85% de los equivalentes de NCO). En este sentido, el grado de reactividad del NCO depende de la estructura del poliisocianato, de su hidrofobia, de la temperatura, de la agitación de su reactividad propia (si es alifático o impedido estéricamente o si es aromático y no impedido), del pH del agua, etc. Asimismo es importante la proporción entre la fase hidrófoba y la fase acuosa donde se ha observado que, sorprendentemente, es mejor trabajar a concentraciones...

1. Procedimiento para la fabricación de un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o de una solución hidrófoba de un principio activo, donde dicho microencapsulado tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 micras, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

[a] preparación de una primera solución de polivinilalcohol en agua, con una concentración superior al 5% en peso respecto del peso total de dicha primera solución,

[b] preparación de una segunda solución de dicho principio activo hidrófobo, o de una solución interna de dicho principio activo hidrófobo en un solvente orgánico, y un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato, isoforondiisocianato y mezclas de los anteriores, con una concentración de dicho poliisocianato de entre un 5% y un 50% en peso respecto del peso total de dicha segunda solución,

[c] preparación de una tercera solución de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, donde dicha poliamina está en una concentración comprendida entre el 1% y el 50% en peso respecto del peso total de la tercera solución,

[d] mezclar la primera solución con la segunda solución, con agitación, generando una dispersión acuosa,

[e] mezclar la dispersión acuosa de la etapa [d] con la tercera solución, de manera que la proporción de la fase hidrófoba respecto de la fase acuosa esté comprendida entre 1:1 y 1:4, y

[f] dejar reaccionar la mezcla de la etapa [e].

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un peso molecular comprendido entre 60.000 y 140.000.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un peso molecular comprendido entre 85.000 y 124.000.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un grado de hidrólisis comprendido entre el 80% y 97%.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque dicho polivinilalcohol tiene un grado de hidrólisis comprendido entre el 87% y 89%.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dicha segunda solución tiene entre un 5% y un 15% en peso de dicho poliisocianato respecto del peso de dicha segunda solución.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque dicha poliamina es etilendiamina.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cantidad de dicha poliamina en dicha tercera solución significa entre 70% y un 85% de los equivalente de NCO de dicha segunda solución.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en dicha etapa [d] se mezclan ambas soluciones durante un tiempo superior a 3 minutos e inferior a 150 minutos.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicho poliisocianato es una mezcla de dímero de hexametilendiisocianato y trímero de hexametilendiisocianato.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque dicha mezcla comprende entre un 50% y un 70% en peso de dímero de hexametilendiisocianato y entre un 30% y un 50% en peso de trímero de hexametilendiisocianato.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque en dicha etapa [f] se deja reaccionar la mezcla de la etapa [e] durante un tiempo inferior a 120 min a una temperatura inferior a 45ºC y durante un tiempo inferior a 120 min a una temperatura superior a 45ºC.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque dicho principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque dicho principio activo es retinol.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque dicho principio activo es paclitaxel.

16. Microencapsulado que comprende una cubierta de poliurea o poliurea/poliuretano, en cuyo interior hay un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, y que tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 micras, caracterizado porque dicha poliurea está formada a partir de la reacción de un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato y mezclas de los anteriores, y de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, y porque dichas partículas presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo comprendido entre 600 nm y 5 micras y un segundo máximo comprendido entre 100 nm y 600 nm.

17. Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicho principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol.

18. Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicho principio activo es retinol.

19. Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de retinol en aceite de soja.

20. Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicho principio activo es paclitaxel.

21. Microencapsulado según la reivindicación 16, caracterizado porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de paclitaxel en aceite caprílico-cáprico.

22. Composición que comprende un microencapsulado según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21.

23. Composición cosmética o farmacéutica caracterizada porque comprende un microencapsulado de un principio activo hidrófobo o una solución hidrófoba de un principio activo, donde dicho microencapsulado comprende una cubierta de poliurea o poliurea/poliuretano, donde dicha poliurea está formada a partir de la reacción de un poliisocianato del grupo formado por dímero de hexametilendiisocianato, trímero de hexametilendiisocianato y mezclas de los anteriores, y de una poliamina del grupo formado por etilendiamina y dietilentriamina, y donde dicho microencapsulado tiene un 90% de sus partículas de un tamaño inferior a las 5 micras.

24. Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicho principio activo es un principio activo del grupo formado por vitaminas liposolubles, preferentemente del grupo formado por vitamina E, vitamina D y retinol.

25. Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicho principio activo es retinol.

26. Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de retinol en aceite de soja.

27. Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicho principio activo es paclitaxel.

28. Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada porque dicha solución hidrófoba de un principio activo es una solución de paclitaxel en aceite caprílico-cáprico.

29. Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizada porque dichas partículas presentan una distribución de tamaños de partícula bimodal, con un primer máximo comprendido entre 600 nm y 5 micras y un segundo máximo comprendido entre 100 nm y 600 nm.