INHIBIDORES DE REPARACIÓN DE DAÑOS EN ADN PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

Inhibidores de reparación de daños en ADN para el tratamiento del cáncer [0001] Esta invención se refiere a la inducción de mortalidad celular en células cancerosas, en particular en células cancerosas que son deficientes en la reparación de la ruptura de doble cadena (DSB) de ADN dependiente de recombinación homóloga (HR). [0002] La reparación efectiva de los daños del ADN en las células se basa en mecanismos de detección de daños seguidos por la transducción de señales de daños a los efectores posteriores que se detienen en los puntos de control del ciclo celular y reparan el daño del ADN. Las células contienen una serie de vías distintas de señales y efectores que intervienen en la reparación de los diferentes tipos de daños en el ADN. Estas vías incluyen la reparación por escisión de base (BER), la reparación de la ruptura de doble cadena (OSD) de ADN dependiente de recombinación homóloga (HR), la unión de extremos no homólogos (NHEJ), la reparación por escisión de nucleótidos (NER), la reparación por escisión de base (BER) y la reparación de desapareamiento (MMR). La interacción y la interdependencia entre las diferentes vías de reparación del ADN sigue siendo poco conocida. [0003] Los presentes inventores han descubierto que la inhibición de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) es selectivamente letal para las células cancerosas que son deficientes en la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR. Esto tiene importantes implicaciones en el tratamiento de las condiciones de cáncer. [0004] Un aspecto de la invención proporciona el uso de un inhibidor de la PARP en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer en un individuo, en el que dicho cáncer es deficiente en la actividad de reparación por DSB de ADN dependiente de HR, tal como se establece en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en el que dicho cáncer es deficiente en la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR. [0005] El cáncer puede comprender una o más células cancerosas que tienen una capacidad reducida o abrogada para reparar el ADN por dicha segunda vía de reparación respecto a las células normales. [0006] La vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR repara roturas de doble cadena (DSBs) en el ADN a través de mecanismos homólogos para la reforma de una hélice de ADN continua (K.K. Khanna y S.P. Jackson, Nat Genet 27 (3): 247-254 (2001)). Los componentes de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR incluyen ATM (NM_000051), RAD51 (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51C (NM_002876), RAD51L3 (NM_002878), DMC1 (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM_005432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), Rad54B (NM_012415), BRCA1 (NM_007295), BRCA2 (NM_000059), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) y NBS1 (NM_002485). Otras proteínas involucradas en la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR incluyen factores reguladores tales como EMSY (Hughes-Davies et al, Cell, Vol 115, pp 523-535). [0007] La vía de reparación por escisión de base (BER) repara roturas en el ADN de cadena sencilla y huecos y elimina bases específicas dañadas. Los huecos en la hélice de ADN se llenan por la acción secuencial de una poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y una ligasa. (K.K. Khanna y S.P. Jackson, Nat Genet, 27 (3): 247-254 (2001); Dantzer F. et al Biochemistry 39, 7559-69 2000; Hoeijmakers J.H., Nature 411 366-74 (2001)). Un inhibidor de la reparación por escisión de base puede inhibir uno de los componentes de la vía de reparación por escisión de base. Componentes de la vía BER incluyen: UNG (NM_003362), SMUG1 (NM_014311), MBD4 (NM_003925), TDG (NM_003211), OGG1 (NM_002542), MYH (NM_012222), NTHL1 (NM_002528), MPG (NM_002434), NEIL1 (NM_024608), NEIL2 (NM_145043), NEIL3 (NM_018248), APE1 (NM_001641), APE2 (NM_014481), LIG3 (NM_013975), XRCC1 (NM_006297), ADPRT (PARP1) (NM_0016718) y ADPRTL2 (PARP2) (NP_005475). [0008] Los inhibidores de PARP se pueden utilizar en el tratamiento de cánceres deficientes en reparación por DSB de ADN dependiente de HR en combinación con un agente que daña el ADN. Preferiblemente, el agente que daña el ADN se utiliza en una dosis o formulación que, en ausencia del inhibidor de la BER, no es letal para las células. Agentes quimioterapéuticos adecuados que daña el ADN se describen a continuación. [0009] Un inhibidor de la enzima de mamíferos poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) (D'Amours et al, (1999) Biochem J. 342. 249-268) puede ser utilizado así para el tratamiento de un cáncer que es deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR. [0010] Un procedimiento de tratamiento de un cáncer deficiente en la reparación por DSB de ADN dependiente de HR en un individuo puede comprender: administrar un inhibidor de la PARP tal como se establece en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 a dicho individuo. [0011] Un inhibidor de la PARP tal como se establece en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 puede ser utilizado en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer en un individuo, en el que el cáncer es deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 2   [0012] Los inhibidores de PARP se describen con más detalle a continuación. [0013] Un cáncer que es deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR puede comprender o consistir en una o más células cancerosas que tienen una capacidad reducida o abrogada para reparar DSBs de ADN a través de esa vía, en relación con las células normales, es decir la actividad de la vía reparación por DSB de ADN dependiente de HR puede reducirse o suprimirse en una o más células cancerosas. [0014] La actividad de uno o más componentes de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR puede suprimirse en una o más células de cáncer de un individuo que tiene un cáncer que es deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR. Los componentes de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR están bien caracterizados en la técnica (véase, por ejemplo, Wood et al (2001) Science 291 1284 a 1289), e incluyen todos los componentes descritos anteriormente. [0015] En algunas realizaciones preferidas, las células cancerosas pueden tener un fenotipo deficiente en BRCA1 y/o BRCA2, es decir la actividad de BRCA1 y/o de BRCA2 se reduce o elimina en las células cancerosas. Las células de cáncer con este fenotipo puede ser deficientes en los genes BRCA1 y/o BRCA2, es decir, la expresión y/o la actividad de BRCA1 y/o BRCA2 puede reducirse o suprimirse en las células cancerosas, por ejemplo mediante mutaciones o polimorfismos en el ácido nucleico que codifica, o mediante mutaciones o polimorfismos en un gen que codifica un factor regulador, por ejemplo, el gen EMSY que codifica un factor regulador BRCA2 (Hughes-Davies et al, Cell, Vol 115, pp523-535). [0016] BRCA1 y BRCA2 son conocidos supresores de tumores cuya alelos de tipo salvaje se pierden con frecuencia en tumores de portadores heterocigotos (Jasin M. Oncogene. 16 de diciembre de 2002, 21 (58:8981-93; Tutt et al Trends Mol Med. (2002)8(12):571-6). La asociación de BRCA1 y/o mutaciones de BRCA2 en el cáncer de mama está bien caracterizado en la técnica (Radice P J Exp Clin Cancer Res 2002 Etapa; 21 (3 Supl):9-12). La amplificación del gen EMSY, que codifica un factor de unión BRCA2, también se sabe que está asociada con cáncer de mama y de ovario. [0017] Los portadores de mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 también tienen un riesgo elevado de cáncer de ovario, próstata y páncreas. [0018] En algunas realizaciones, una condición de cáncer en un individuo puede haber sido previamente identificada como un cáncer que es deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR. [0019] En otras realizaciones, un procedimiento tal como se describe aquí puede comprender la etapa de identificación de una condición de cáncer en un individuo como deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR. [0020] Un cáncer puede ser identificado como un cáncer deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR, por ejemplo, mediante la determinación de la actividad de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR en una o más células de cáncer a partir de una muestra obtenida de la persona o mediante la determinación de la actividad de uno o más componentes de la vía. La actividad puede ser determinada en relación a la células normales (es decir, no cancerosas), preferentemente del mismo tejido. [0021] La actividad de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR puede ser determinada mediante la medición de la formación de focos que contienen Rad51 en el núcleo en respuesta a los agentes que dañan el ADN o los inhibidores de PARP. Las células deficientes en la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR carecen de la capacidad... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un inhibidor de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en la fabricación de un medicamento para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer de deficiente en vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR en un individuo, en el que el inhibidor de la PARP se selecciona entre el grupo que consiste en: nicotinamidas, benzamidas que no sean 3-aminobenzamida, isoquinolinonas, dihidroisoquinolinonas, benzimidazoles, diferentes de indoles benzimidazol-carboxamidas, que no sea un indol lactámico tricíclico que tiene la estructura; en donde R1 es H y R2 es 4'-H, 4'-Cl, 4'-F, 4'-CH2N(CH3)2 o 3'CH2N(CH3)2, ftalazinonas, quinazolinonas, diferentes de quinazolin-4-[3H]-ona isoindolinonas, fenantridinas, fenantridinonas, diferentes de 6 (5H) fenantridinona, benzopironas, derivados del ácido hidroxímico insaturado, piradizinas, cafeína, teofilina y timidina. 2. Utilización de un inhibidores de la poli (ADP -ribosa) polimerasa (PARP) en la fabricación de un medicamento para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer de deficiente en vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR en un individuo, en la que el inhibidor de la PARP se selecciona entre el grupo que consiste en: nicotinamidas; benzamidas seleccionadas entre el grupo que consiste en 3-hidroxibenzamida, 3-nitrosobenzamida, 3- metoxibenzamida y 3-cloroprocainamida, 4-aminobenzamida, y 1, 5-di [(3-carbamoilfenil) aminocarboniloxi] pentano; isoquinolinonas; dihidroisoquinolinonas; bencimidazoles e indoles seleccionados entre el grupo que consiste en benzoxazol-4-carboxamidas, 2cicloalquilbenzimidazol-4-carboxamidas, quinoxalinecarboxamidas, imidazopiridinacarboxamidas, 2-fenilindoles, 2- benzoxazoles sustituidos, 2-fenil bencimidazol, 2-(3-metoxifenil) bencimidazol, 1, 3, 4, 5 tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 3-dihidrodiazapinoindolinonas sustituidas, tetrahidrodiazapinoindolinona, 5,6,-dihidroimidazo [4, 5, 1-j, k] [1, 4] benzodiazopin-7(4H)-ona, 2-fenil-5 ,6-dihidro-imidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepin-7(4H)-ona y 2, 3, dihidro-isoindol- 1-ona; 21   fthalazinonas; quinazolinonas seleccionadas entre el grupo que consiste en 4-hidroxiquinazolina, isoindolinonas; fenantridinas; fenanthridinonas seleccionadas entre el grupo que consiste en 5 [H] fenanthridin-6-onas sustituidas, tieno [2, 3-c] isoquinolonas, N-(6-oxo-5, 6 dihidrofenanthridin-2-il]-2-(N, N-dimetilamino} acetamida y 4, 9-dihydrocyclopenta sustituido [1mn] fenantridina-5-onas; benzopironas; derivados de ácido hidroxímico insaturados; piridazinas; cafeína, teofilina y timidina. 3. Utilización según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que dicho cáncer comprende una o más células cancerosas que tienen una capacidad reducida o abrogada para reparar el DSB de ADN mediante HR en relación con las células normales. 4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el procedimiento comprende la etapa de identificar una condición de cáncer en un individuo como deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 5. Utilización según la reivindicación 4, en la que dicho cáncer se identifica como un cáncer deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR mediante la determinación de actividad de reparación por DSB de ADN dependiente de HR de las células cancerosas del individuo en relación con las células normales. 6. Utilización según la reivindicación 5, en la que se determina la actividad de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR en las células cancerosas mediante la medición de la formación de focos que contienen Rad51 en el núcleo en respuesta a agentes de daños de ADN o inhibidores de la PARP. 7. Utilización según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en la que dicho cáncer es identificado como un cáncer deficiente en la reparación por DSB de ADN dependiente de HR mediante la determinación de la actividad de uno o más componentes de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR en células cancerosas del individuo respecto a las células normales. 8. Utilización según la reivindicación 4, en la que dicho cáncer se identifica como un cáncer deficiente en la reparación por DSB de ADN dependiente de HR determinando la presencia en células cancerosas del individuo de una o más mutaciones o polimorfismos en una secuencia de ácido nucleico que codifica un componente de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 9. Utilización según la reivindicación 8, en la que dicha una o más mutaciones o polimorfismos reducen o suprimen la función del componentes de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 10. Utilización según la reivindicación 8, en la que dicha una o más mutaciones o polimorfismos reducen o suprimen la expresión del componente de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dichas células cancerosas tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2. 12. Utilización según la reivindicación 11, en la que dichas células cancerosas son deficientes en BRCA1 o BRCA2. 13. Utilización según la reivindicación 12, en la que dichas células cancerosas son homocigotos para una mutación en BRCA1 o BRCA2. 14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que dicho individuo es heterocigoto para una mutación en un gen que codifica un componente de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 15. Utilización según la reivindicación 14, en la que dicho individuo es heterocigoto para una mutación en BRCA1 y/o BRCA2. 16. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho cáncer es cáncer de mama, ovario, páncreas o próstata. 17. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho inhibidor de la PARP es una ftalazin- 1(2H)-ona o un análogo o derivado de la misma. 22   18. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que dicho medicamento también comprende un agente de quimioterapia que daña el ADN. 19. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que dicho tratamiento también comprende la administración de un agente de quimioterapia que daña el ADN. 20. Inhibidor de la PARP para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer deficiente en vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR en un individuo, en el que el inhibidor de la PARP se selecciona entre el grupo que consiste en: nicotinamidas, benzamidas que no sean 3-aminobenzamida, isoquinolinonas, dihidroisoquinolinonas, benzimidazoles, que no son indoles benzimidazol-carboxamidas, que no son un indol lactámico tricíclico que tiene la estructura, en la que R1 es H y R2 es 4'-H, 4-Cl-, 4'-F, 4'-CH2N(CH3)2 o 3'CH2N(CH3)2, ftalazinonas, quinazolinonas, que no sean quinazolin-4-[3H]-onas isoindolinonas, fenantridinas, fenantridinonas, diferentes de 6(5H) fenantridinona, benzopironas, derivados de ácido hidroxímico insaturados, piradizinas, cafeína, teofilina y timidina. 21. Inhibidor de la PARP para su uso en un procedimiento de tratamiento del cáncer de deficiente en vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR en un individuo, en el que el inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: nicotinamidas; benzamidas seleccionadas entre el grupo que consiste en 3-hidroxibenzamida, 3-nitrosobenzamida, 3metoxibenzamida y 3-cloroprocainamida, 4-aminobenzamida, y 1, 5-di [(3-carbamoilfenil) aminocarboniloxi] pentano; isoquinolinonas; dihidroisoquinolinonas; bencimidazoles e indoles seleccionados entre el grupo que consiste en benzoxazol-4-carboxamidas, 2cicloalquilbenzimidazol-4-carboxamidas, quinoxalinecarboxamidas, imidazopiridinacarboxamidas, 2-fenilindoles, 2benzoxazoles sustituidos, 2-fenil bencimidazol, 2-(3-metoxifenil) bencimidazol, 1, 3, 4, 5 tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 3-dihidrodiazapinoindolinonas sustituidas, tetrahidrodiazapinoindolinona, 5,6,-dihidroimidazo [4, 5, 1-j, k] [1, 4] benzodiazopin-7(4H)-ona, 2-fenil-5 ,6-dihidro-imidazo [4,5,1-jk] [1,4] benzodiazepin-7(4H)-ona y 2, 3, dihidro-isoindol- 23 1-ona;   fthalazinonas; quinazolinonas seleccionadas entre el grupo que consiste en 4-hidroxiquinazolina, isoindolinonas; fenantridinas; fenanthridinonas seleccionadas entre el grupo que consiste en 5 [H] fenanthridin-6-onas sustituidas, tieno [2, 3-c] isoquinolonas, N-(6-oxo-5, 6 dihidrofenanthridin-2-il]-2-(N, N-dimetilamino} acetamida y 4, 9-dihydrocyclopenta sustituido [1mn] fenantridina-5-onas; benzopironas; derivados de ácido hidroxímico insaturados; piridazinas; cafeína, teofilina y timidina. 22. Inhibidor de la PARP según la reivindicación 20 ó 21, en el que dicho cáncer comprende una o más células cancerosas que tienen una capacidad reducida o abrogada para reparar el DSB de ADN mediante HR en relación con las células normales 23. Inhibidor de la PARP según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que el tratamiento comprende la etapa de identificación de una condición de cáncer en un individuo como deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 24. Inhibidor de la PARP según la reivindicación 23, en el que dicho cáncer se identifica como un cáncer deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR mediante la determinación de la actividad de reparación por DSB de ADN dependiente de HR de las células cancerosas del individuo en relación con las células normales. 25. Inhibidor de la PARP según la reivindicación 24, en el que la actividad de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR en las células cancerosas se determina mediante la medición de la formación de focos que contienen Rad51 en el núcleo en respuesta a los agentes que dañan el ADN o a los inhibidores de la PARP. 26. Inhibidor de la PARP según la reivindicación 23 ó 24, en el que dicho cáncer se identifica como un cáncer deficiente de reparación por DSB de ADN dependiente de HR mediante la determinación de la actividad de uno o más componentes de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR en células cancerosas del individuo en relación con las células normales. 27. Inhibidor de la PARP según la reivindicación 23, en el que dicho cáncer se identifica como un cáncer deficiente de reparación por DSB de ADN dependiente de HR determinando la presencia en células cancerosas del individuo de una o más mutaciones o polimorfismos en una secuencia de ácido nucleico que codifica un componente de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 28. Inhibidor de la PARP según la reivindicación 27, en el que dicha una o más mutaciones o polimorfismos reducen o suprimen la función del componente de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 29. Inhibidor de la PARP según la reivindicación 28, en el que dicha una o más mutaciones o polimorfismos reducen o suprimen la expresión del componente de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 30. Inhibidor de la PARP según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 29, en el que dijo que dichas células cancerosas tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2. 31. Inhibidor de la PARP según la reivindicación 30, en el que dichas células cancerosas son deficientes en BRCA1 o BRCA2. 32. Inhibidor de la PARP según la reivindicación 31, en el que dichas células cancerosas son homocigotos para una mutación en BRCA1 o BRCA2. 33. Inhibidor de la PARP según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 32, en el que dicho individuo es heterocigoto para una mutación en un gen que codifica un componente de la vía de reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 34. Inhibidor de la PARP según la reivindicación 33, en el que dicho individuo es heterocigoto para una mutación en BRCA1 y/o BRCA2. 35. Inhibidor de la PARP según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 34, en el que dicho cáncer es cáncer de mama, 24   ovario, páncreas o próstata. 36. Inhibidor de la PARP según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 35, en el que dicho inhibidor de la PARP es una ftalazin-1(2H)-ona. 37. Inhibidor de la PARP según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 36, en el que dicho tratamiento también comprende la administración de un agente quimioterapéutico que daña el ADN. 38. Procedimiento para evaluar un individuo que tiene una condición de cáncer, que comprende: identificar una célula cancerosa obtenida del individuo como deficiente en la reparación por DSB de ADN dependiente de HR en relación con las células normales, y proporcionar un inhibidor de la PARP adecuado para la administración a dicho individuo, en el que el inhibidor de la PARP se selecciona entre el grupo que consiste en: nicotinamidas, benzamidas que no sean 3-aminobenzamida, isoquinolinonas, dihidroisoquinolinonas, benzimidazoles, que no son indoles benzimidazol-carboxamidas, que no son un indol lactámico tricíclico que tiene la estructura, en la que R1 es H y R2 es 4'-H, 4-Cl-, 4'-F, 4'-CH2N(CH3)2 o 3'CH2N(CH3)2, ftalazinonas, quinazolinonas, que no sean quinazolin-4-[3H]-onas isoindolinonas, fenantridinas, fenantridinonas, diferentes de 6(5H) fenantridinona, benzopironas, derivados de ácido hidroxímico insaturados, piradizinas, cafeína, teofilina y timidina. 39. Procedimiento según la reivindicación 38, en el que la célula cancerosa se identifica como deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR mediante, poner en contacto un inhibidor de la PARP con una muestra de células cancerosas obtenidas del individuo que tiene la condición de cáncer, y, determinar la cantidad de muerte celular en dicha muestra. 40. Procedimiento de predicción de la respuesta de una condición de cáncer en un individuo a un tratamiento dirigido a   un cáncer deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR que comprende, poner en contacto un inhibidor de la PARP con una muestra de células cancerosas obtenidas del individuo que tiene la condición de cáncer y, determinar la cantidad de muerte celular en dicha muestra. 41. Procedimiento según la reivindicación 40, en el que el inhibidor de la PARP es un fragmento de péptido de la PARP. 42. Procedimiento según la reivindicación 40, en el que el inhibidor de la PARP es un ácido nucleico que codifica toda o parte de la secuencia de aminoácidos de la PARP, o el complemento del mismo. 43. Procedimiento según la reivindicación 40, en el que dicho inhibidor de la PARP se selecciona entre el grupo formado por nicotinamidas, benzamidas, isoquinolinonas, dihidroisoquinolinonas, benzimidazoles, indoles, ftalazinonas, quinazolinonas, isoindolinonas, fenantridinas, fenantridinonas, benzopironas, derivados de ácido hidroxímico insaturados, piridazinas, cafeína, teofilina y timidina. 44. Procedimiento según la reivindicación 40, en el que dicho inhibidor de la PARP es una ftalazin-1(2H)-ona. 45. Procedimiento según la reivindicación 40, que comprende la identificación del cáncer como deficiente en reparación por DSB de ADN dependiente de HR. 46. Procedimiento según la reivindicación 45, en el que el cáncer se identifica como teniendo un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2. 26   27   28   29     31   32   33   34     36   37   38   39     41   42   43   44