Una composición que comprende un inhibidor de la actividad de CXCR4 para su uso en un método de tratamientode una afección oftálmica en un mamífero,

en donde dicho inhibidor comprende al menos una de las siguientessecuencias de ribonucleótidos:

SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16,

SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23,

SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30,

SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37,

SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44,

SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51,

SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, y SEQ ID NO: 55,

en donde dicha afección oftálmica se selecciona entre neurorretinopatía macular; enfermedad de Behcet;neovascularización coroidal; uveítis diabética; degeneración macular tal como degeneración macular aguda,degeneración macular asociada con la edad no exudativa y degeneración macular asociada con la edad exudativa;edema, tal como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabético; coroiditis multifocal; trastornosretinianos, tal como oclusión venosa central retiniana, retinopatía diabética (incluyendo la retinopatía diabéticaproliferativa), enfermedad retiniana uveítica; oftalmia simpática; síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH) y efusiónuveal.

Inhibidores de la actividad de CXCR4 para su uso en el tratamiento de trastornos oculares.

Antecedentes de la Invención

Aproximadamente una de cada 247 personas (más de 1, 1 millones de personas) es legalmente ciega en Estados Unidos, en todo el mundo se estima que 42.000.000 personas están afectadas por la ceguera -total o casi total. Además, un gran número de personas padecen otros trastornos retinianos graves.

La ceguera en el mundo desarrollado es a menudo evitable. Por ejemplo, un estudio de la ceguera en la India revela que 62% está causada por cataratas, 19% por errores de refracción, 5, 8% por glaucoma no tratado.

Sin embargo, los trastornos retinianos, incluyendo sin limitación, la retinopatía diabética, retinitis pigmentosa (RP) , degeneración macular asociada con la edad húmeda y seca (DMAE) , enfermedades inflamatorias incluyendo edema macular, oclusión venosa central, uveítis que afecta a la retina, y vítreo-retinopatía proliferativa son causas muchos más prevalentes de ceguera en el mundo Oriental.

La retinopatía diabética es otra forma común de enfermedad retiniana. Si bien la dieta, el ejercicio, y la terapia con fármacos pueden hacer mucho para atenuar los efectos oculares de la diabetes sobre la retina, no existe una cura específica ni profilaxis para la retinopatía diabética.

De un modo similar, el glaucoma es una afección que se caracteriza muy comúnmente (aunque no exclusivamente) por una elevada presión intraocular y que también implica degeneración del nervio óptico y la retina. Aunque la presión ocular elevada es susceptible de gestión, por ejemplo, con antagonistas de receptores β adrenérgicos tales como el timolol y un agonista de receptores α adrenérgicos tales como brimonidina, la degeneración neural que acompaña al glaucoma no es reversible ni se puede detener indefinidamente disminuyendo la presión intraocular solamente.

En el mundo desarrollado, con diferencia, la principal enfermedad retiniana que ocasiona ceguera en adultos de más de 60 es la degeneración macular asociada con la edad (DMAE) , y con el segmento de población en este intervalo de edad creciendo progresivamente en los Estados Unidos, es probable que el número de casos aumente al mismo ritmo sin un tratamiento eficaz para la afección.

La DMAE disminuye progresivamente la función de las capas neurales y epiteliales específicas de la mácula retiniana. La presentación clínica de la afección incluye la presencia de drusen, hiperplasia del epitelio pigmentado retiniano (EPR) , atrofia geográfica, y neovascularización coroidal (NVC) . La DMAE atrófica se caracteriza por atrofia retiniana externa y del EPR y degeneración de la coriocapilar subyacente, y representa alrededor de 25% de los casos con pérdida visual central grave.

La DMAE exudativa (o "húmeda") se caracteriza por crecimiento NVC bajo el EPR y la retina, y posterior hemorragia, desprendimiento de retina exudativo, cicatrización diciforme, y atrofia retiniana. También se puede producir desprendimiento del epitelio pigmentado. La DMAE exudativa representa alrededor de 75% de la DMAE con pérdida de visión central grave.

En la actualidad la mayor parte de los tratamientos para esta enfermedad implican terapias que son muy útiles para pacientes que están padeciendo síntomas relativamente avanzados de la enfermedad. Estas terapias incluyen fotocoagulación con láser, terapia fotodinámica y cirugía en los casos en los que está implicada la NVC. No obstante, no existe actualmente una terapia eficaz para las fases tempranas de la enfermedad.

Se sabe que la inflamación, concretamente la inflamación crónica, juega un papel importante en el desarrollo de la DMA. Los drusen, cuya presencia es uno de los rasgos distintivos de la DMA, comprenden proteínas y componentes celulares incluyendo inmunoglobulina y componentes de las rutas del complemento que están implicados en el depósito del complejo inmunitario, moléculas implicadas en la respuesta aguda a la inflamación tales como α1antitripsina y componente P del amiloide; antígenos de clase II del complejo principal de histocompatibilidad. Adicionalmente, los drusen incluyen fragmentos de EPR, melanina y lipofuscina. Algunos investigadores han sugerido que la presencia de vitronectina, apolipoproteína E y otras moléculas asociadas a los drusen indica que las células del EPR están sujetas a un ataque del complemento sub-letal, crónico. Dicho ataque puede dar como resultado la eliminación de los complejos de ataque a la membrana asociados a la superficie (por ejemplo mediante liberación o endocitosis de la membrana celular) y la formación de depósitos extracelulares de complejos inmunitarios y componentes del complemento, macrófagos activados y otras células inflamatorias secretan enzimas que pueden dañar las células y degradar la membrana de Bruch (la capa interna de la coroides en contacto con el EPR) . Liberando citoquinas, las células inflamatorias pueden promover el crecimiento NVC en el espacio sub-EPR.

Curiosamente, la activación del complemento y los eventos inflamatorios asociados ocurren en otras enfermedades que muestran degeneración macular y acumulación de depósitos de tejido anormales, tales como aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer. En realidad, el péptido β-amiloide del Alzheimer se encuentra junto con los componentes del complemento activados en un componente vesicular sub-estructural con drusen.

La administración intravítrea de corticoesteroides parece reducir la incidencia de infiltración en el SNC en primates. Esto se puede deber a la actividad anti-inflamatoria conocida de los esteroides, que puede alterar la actividad de las células inflamatorias en la coroides. No obstante, el uso crónico de esteroides tiene graves efectos secundarios, incluyendo intolerancia a la glucosa, diabetes y ganancia de peso.

El inicio de la respuesta inflamatoria implica la detección de una lesión, otro ataque, o infección por miembros del sistema de vigilancia inmunitaria del anfitrión, que comprende las células inmunitarias que están implicadas en el tráfico por el organismo. El tráfico de células inmunitarias implica circulación, alojamiento y adherencia, extravasación (entrada de leucocitos a través de la barrera endotelial) , y movimiento de poblaciones concretas de leucocitos entre los vasos sanguíneos, la linfa y los órganos y los tejidos linfáticos.

El tráfico es regulado por una interacción compleja de las moléculas de adherencia celular ( (tales como integrinas y selectinas) y de una familia de citoquinas, denominadas quimioquinas, y sus receptores.

Las quimioquinas comprenden una gran familia de moléculas quimioatrayentes que funcionan en parte para guiar a los leucocitos fagocíticos del sistema inmunitario hacia el tejido dañado o infectado. Hasta la fecha se han identificado dos grupos de quimioatrayentes; el primer grupo comprende los quimioatrayentes "clásicos" incluyendo N-formil-péptidos derivados de bacterias, péptidos de fragmentos del complemento C5a y C3a, y lípidos tales como leucotrieno B4 y factor activador de plaquetas.

El segundo grupo de quimioatrayentes, más recientemente caracterizado, comprende una superfamilia de citoquinas quimiotácticas que tienen pesos moleculares de alrededor de 8 a alrededor de 17 KDa. Estas quimioquinas son proteínas secretadas que funcionan en el tráfico, el reclutamiento, y la recirculación de leucocitos. También se ha descubierto que juegan un papel crítico en muchos procesos patofisiológicos tales como respuestas alérgicas, enfermedades infecciosas y autoinmunitarias, angiogénesis, inflamación, crecimiento de tumores, y desarrollo hematopoyético. Aproximadamente 80 por ciento de estas proteínas tienen de 66 a 78 aminoácidos en su forma madura que comprende una región núcleo de homogeneidad relativa. Las quimioquinas restantes tienen un peso molecular más grande, existiendo aminoácidos adicionales aguas arriba del "núcleo" de la proteína, o como parte de un segmento C-terminal ampliado.

Todas las quimioquinas señalizan a través de la subfamilia de quimioquinas de receptores transmembrana de 7 dominios acoplados a la proteína G (GPCR) . Los GPCR constituyen la familia más grande de detectores de señales en la superficie celular. *La activación de los GPCR por ligandos selectivos o específicos desencadena la propagación de la señal a través de las proteínas G, que con posterioridad regulan las actividades de las moléculas efectoras aguas abajo dentro de la célula... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un inhibidor de la actividad de CXCR4 para su uso en un método de tratamiento de una afección oftálmica en un mamífero, en donde dicho inhibidor comprende al menos una de las siguientes secuencias de ribonucleótidos:

SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, 10 SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, y SEQ ID NO: 55, en donde dicha afección oftálmica se selecciona entre neurorretinopatía macular; enfermedad de Behcet; neovascularización coroidal; uveítis diabética; degeneración macular tal como degeneración macular aguda, degeneración macular asociada con la edad no exudativa y degeneración macular asociada con la edad exudativa;

edema, tal como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabético; coroiditis multifocal; trastornos retinianos, tal como oclusión venosa central retiniana, retinopatía diabética (incluyendo la retinopatía diabética proliferativa) , enfermedad retiniana uveítica; oftalmia simpática; síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH) y efusión uveal.

FIGURA 1

FIGURA 2

FIGURA 4