Una composición farmacéutica que comprende una estatina y una sal de 1-metilnicotinamida de fórmula I:

en la que R representa NH2; R1 representa metilo; y X-es un contra-anión fisiológicamente adecuado.

Formulaciones para el tratamiento de anomalías de lipoproteínas que comprenden una estatina y un derivado de metilnicotinamida

Campo técnico

La presente invención se refiere a una combinación de una estatina y un derivado de nicotinamida que se puede usar en terapia, en particular para tratar dislipidemia o aterosclerosis.

Antecedentes de la invención Ha quedado claro durante varias décadas que el colesterol total alto, los triglicéridos altos, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad bajo, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad de normal a elevado, o partículas de lipoproteínas de baja densidad pequeñas están relacionados con muchas enfermedades, afecciones y trastornos.

Las pruebas que unen el colesterol sérico elevado con la cardiopatía coronaria son abrumadoras. (Badimon et at, Circulation, 86 Supl. Ill, 1992, 86-94) . El colesterol circulante es transportado por las lipoproteínas plasmáticas, que son partículas complejas de lípidos y de proteínas que transportan lípidos en la sangre. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son las principales proteínas portadoras de colesterol. Se cree que las LDL son responsables de la liberación de colesterol desde el hígado, donde se sintetiza o se obtiene de fuentes alimentarias, a tejidos extrahepáticos en el cuerpo. El término "transporte inverso de colesterol" describe el transporte de colesterol de tejidos extrahepáticos al hígado, donde se cataboliza y se elimina. Se cree que las partículas de HDL plasmáticas desempeñan un papel importante en el proceso de transporte inverso, actuando como aceptores de colesterol del tejido. Además, la HDL también es responsable de la retirada de lípido sin colesterol, colesterol oxidado y otros productos oxidados de la circulación sanguínea. La aterosclerosis, por ejemplo, es una enfermedad de progresión lenta, caracterizada por la acumulación de colesterol dentro de la pared arterial. Pruebas convincentes apoyan la creencia de que los lípidos depositados en lesiones ateroscleróticas derivan principalmente de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (apo B) plasmática, que incluyen los quilomicrones, CLDL, IDL y LDL. Véase Badimon et al., 1992, Circulation 86: (Supl. 111) 86-94. La lipoproteína que contiene apoB, y en particular LDL, ha pasado a conocerse popularmente como el colesterol "malo". En contraste, los niveles séricos de HDL están inversamente relacionados con la cardiopatía coronaria. De hecho, los niveles séricos altos de HDL se consideran como un factor de riesgo negativo. Se supone que un nivel alto de HDL plasmáticas no sólo tiene efecto protector frente a la arteriopatía coronaria, sino que realmente puede inducir la regresión de la placa aterosclerótica. Véase Dansky y Fisher, 1999, Circulation 100:1762-3. Por tanto, HDL ha pasado a conocerse popularmente como el colesterol "bueno".

Además, la dislipidemia está provocada por diversos factores, incluyendo, pero sin limitarse a, colesterol total alto, triglicéridos altos, colesterol de lipoproteínas de alta densidad bajo, colesterol de lipoproteínas de baja densidad de normal a elevado o partículas de lipoproteínas de baja densidad pequeñas.

Los documentos US-A-5.260.305 Y WO99/06046 dan a conocer que el ácido nicotínico o los derivados ácidos relacionados del mismo se pueden usar junto con estatinas para tratar la hiperlipidemia, reduciendo el nivel de colesterol sérico, e inhibiendo o tratando la aterosclerosis.

Por tanto, existe una necesidad continua de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar la dislipidemia. Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos y composiciones farmacéuticas que elevarán los niveles de HDL, reducirán los niveles de LDL y/o reducirán los niveles de triglicéridos en un sujeto.

Sumario de la invención Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una estatina y una sal de 1-metilnicotinamida de fórmula 1:

en la que R representa NH2; R1 representa metilo; y X-es un contra-anión fisiológicamente adecuado. En particular, la sal es cloruro, benzoato, salicilato, acetato, citrato o lactato. Preferentemente, la sal de la fórmula I es cloruro de 1-metilnicotinamida, citrato de 1-metilnicotinamida o lactato de

1. metilnicotinamida.

En una realización, la estatina es mevastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina o pentostatina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo, profármaco, o su metabolito farmacológicamente activo.

En otro aspecto, la invención proporciona una combinación que comprende una estatina y una sal de 1-metilnicotinamida de fórmula I como se define anteriormente para uso en terapia.

En otro aspecto, la invención proporciona un uso de una combinación que comprende una estatina y una sal de 1-metilnicotinamida de fórmula I como se define anteriormente para preparar una composición farmacéutica para tratar dislipidemia o aterosclerosis.

En otro aspecto, la invención proporciona una combinación que comprende una estatina y una sal de 1-metilnicotinamida de fórmula I como se define anteriormente para uso en el tratamiento de dislipidemia o aterosclerosis.

En una realización, la estatina y la sal de fórmula I se administran conjuntamente al sujeto. En otra realización, la estatina y la sal de fórmula I se administran secuencialmente al sujeto. En otra realización, la estatina y la sal de fórmula I se administran por vía oral, nasal, rectal, intravaginal, parenteral, bucal, sublingual o tópica.

En otra realización, la estatina y la sal de fórmula I se formulan usando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, elegidos de almidón, azúcar, celulosa, diluyente, agente de granulación, lubricante, aglutinante, agente disgregante, agente humectante, emulsionante, agente colorante, agente de liberación, agente de recubrimiento, agente edulcorante, agente aromatizante, agente perfumante, conservante, antioxidante, plastificante, agente gelificante, espesante, endurecedor, agente de ajuste, agente de suspensión, tensioactivo, humectante, vehículo, estabilizador o una combinación de los mismos. En otra realización, la estatina y la sal de fórmula I se administran cada una de una a cinco veces al día. En otra realización, la estatina y la sal de fórmula I se administran cada una de una vez al día. En otra realización más, el sujeto es un mamífero. En otra realización, el sujeto es un ser humano. En otra realización, la composición farmacéutica comprende además un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica, junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica en la que la composición farmacéutica está en forma de comprimido. En otra realización más, la composición farmacéutica está en forma de cápsula. En otra realización, la composición farmacéutica está en forma de liberación controlada o de liberación sostenida.

La composición o combinación de la invención se puede usar para tratar aterosclerosis en un sujeto que lo necesita administrando al sujeto una composición farmacéutica que comprende una estatina y una sal de fórmula I. En otra realización, la composición o combinación de la invención se puede usar para reducir los niveles de colesterol LDL en un sujeto que lo necesita administrando al sujeto una composición farmacéutica que comprende una estatina y una sal de fórmula I. En otra realización más, la composición o combinación de la invención se puede usar para elevar los niveles de colesterol HDL en un sujeto que lo necesita administrando al sujeto una composición farmacéutica que comprende una estatina y una sal de fórmula I.

En una realización de la invención, la sal de fórmula I se administra en primer lugar, seguida de la administración de la estatina. En otra realización de la invención, la estatina se administra en primer lugar, seguida de la administración de la sal de fórmula I. En otra realización más de la invención, la estatina y la sal de fórmula I se administran simultáneamente.

En una realización particular, la dislipidemia es un colesterol de nivel de HDL bajo, de nivel de LDL alto o total alto, o cualquier combinación de los mismos.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una estatina y una sal de 1-metilnicotinamida de fórmula I:

en la que R representa NH2; R1 representa metilo; y X-es un contra-anión fisiológicamente adecuado.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la sal es cloruro, benzoato, salicilato, acetato, citrato o lactato.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la sal de fórmula I es cloruro de 1-metilnicotinamida.

4. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 2, en la que la estatina es mevastatina, lovastatina,

simvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina o pentostatina, o 10 una sal, solvato, clatrato, polimorfo, profármaco, o su metabolito farmacológicamente activo.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición farmacéutica está en forma de comprimido.

7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición farmacéutica está en forma de cápsula.

8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición farmacéutica está en forma de liberación controlada o liberación sostenida.

9. Una combinación que comprende una estatina y una sal de 1-metilnicotinamida de fórmula I, como se define en 20 una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia.

10. La combinación de la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de dislipidemia o aterosclerosis.

11. Uso de una combinación que comprende una estatina y una sal de 1-metilnicotinamida de fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar una composición farmacéutica para tratar dislipidemia o aterosclerosis.

12. La combinación o el uso de las reivindicaciones 10 a 11, en el que la estatina y la sal de fórmula I se administran conjuntamente al sujeto.

13. La combinación o el uso de las reivindicaciones 10 a 11, en el que la estatina y la sal de fórmula I se administran secuencialmente al sujeto.

14. La combinación o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que la dislipidemia es un nivel de

HDL bajo, un nivel de LDL alto, nivel de triglicéridos alto o colesterol total alto, o cualquier combinación de los mismos.

15. La combinación o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que la dislipidemia está asociada con aterosclerosis.