Formulaciones para el tratamiento del cáncer.

Una composición en forma de solición acuosa que comprende 4-yodo-3-nitrobenzamida o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo:

una ciclodextrina que es hidroxipropil-ß-ciclodextrina o sulfobutil éter-ß-ciclodextrina, y un tampónfisiológicamente compatible para inyección, para uso en el tratamiento de un cáncer o una afección viral.

Formulaciones para el tratamiento del cáncer.

Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones útiles en el tratamiento de cánceres, enfermedades víricas, y otras patologías. Específicamente, la invención se refiere a formulaciones que facilitan el uso y la biodisponibilidad de compuestos de nitrobenzamida aromáticos.

Antecedentes de la invención El cáncer es una grave amenaza para la sociedad moderna. Los crecimientos cancerosos malignos, debido a sus características específicas, suponen graves desafíos para la medicina moderna. Sus características incluyen una proliferación celular incontrolable que tiene como resultado el crecimiento sin regulación del tejido maligno, una capacidad de invadir tejidos locales e incluso lejanos, ausencia de diferenciación, ausencia de síntomas detectables y, más significativamente, la ausencia de una terapia y prevención eficaces.

El cáncer puede desarrollarse en cualquier tejido de cualquier órgano a cualquier edad. La etiología del cáncer no está definida claramente, pero ciertos mecanismos tales como las susceptibilidad genética, trastornos de ruptura de cromosomas, virus, factores ambientales y trastornos inmunológicos se han asociado con el crecimiento y la transformación de células malignas. El cáncer incluye una gran categoría de situaciones médicas, que afecta a millones de individuos en todo el mundo. Las células cancerosas pueden aparecer casi en cualquier órgano y/o tejido del cuerpo. El cáncer se desarrolla cuando las células en una parte del cuerpo empiezan a crecer o a diferenciarse fuera de control. Todos los tipos de cáncer empiezan con el crecimiento de células anómalas fuera de control.

Hay muchos tipos de cánceres, que incluyen el cáncer de mama, de pulmón, de ovario, de vejiga, de próstata, pancreático, cervical y la leucemia. Actualmente, algunos de los tratamientos principales disponibles son la cirugía, radioterapia y quimioterapia. La cirugía con frecuencia es una medida drástica y puede tener consecuencias graves. Por ejemplo, todos los tratamientos para el cáncer de ovario pueden producir infertilidad. Algunos tratamientos para el cáncer cervical y el cáncer de vejiga pueden producir infertilidad y/o disfunción sexual. Los procedimientos quirúrgicos para tratar el cáncer pancreático pueden producir una eliminación parcial o total del páncreas y pueden acarrear riesgos significativos para el paciente. La cirugía del cáncer de mama invariablemente implica la eliminación de parte o de la mama entera. Algunos procedimientos quirúrgicos para el cáncer de próstata llevan asociado el riesgo de incontinencia urinaria e impotencia. Los procedimientos para los pacientes con cáncer de pulmón a menudo tienen un dolor postoperatorio significativo ya que las costillas tienen que cortarse para permitir el acceso y la extracción del tejido pulmonar canceroso. Además, los pacientes que tienen cáncer de pulmón y otra enfermedad pulmonar, tal como un enfisema o bronquitis crónica, típicamente experimentan una mayor dificultad de respiración después de la cirugía.

La radioterapia tiene la ventaja de destruir las células cancerosas, pero también daña el tejido no canceroso al mismo tiempo. La quimioterapia implica la administración de diversos fármacos anticancerosos a un paciente, pero a menudo va acompañada por efectos secundarios adversos.

En todo el mundo, a más de 10 millones de personas se les diagnostica cáncer cada año y se estima que este número crecerá hasta 15 millones de casos nuevos cada año en 2020. El cáncer produce seis millones de muertes cada año o 12% de las muertes de todo el mundo. Sigue existiendo la necesidad de métodos que puedan tratar el cáncer. Estos métodos pueden proporcionar la base de composiciones farmacéuticas útiles en la prevención y tratamiento del cáncer en los seres humanos y otros mamíferos.

Las infecciones víricas también son una grave amenaza para la salud humana en todo el mundo. Las infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocidas como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , actualmente constituyen un riesgo para la salud en todo el mundo. Las infecciones por el VIH casi siempre son fatales debido al debilitamiento de la inmunorresistencia, que conduce a la aparición de infecciones oportunistas, malignidades y lesiones neurológicas.

No hay un tratamiento eficaz para el SIDA distinto del tratamiento de las infecciones oportunistas, neoplasmas y otras complicaciones. Los fármacos citostáticos (AZT) y antivirales (aciclovir) disponibles son extremadamente tóxicos y producen reacciones adversas severas.

De esta manera, sería muy deseable disponer de un tratamiento eficaz y no tóxico de las enfermedades víricas, en particular el SIDA.

El virus herpes simplex de tipo 1 y 2 también produce infecciones muy extendidas. Pueden aparecer en pacientes con SIDA como una de las infecciones oportunistas. La cepa de HSV de tipo 1 (HSV-1) comúnmente produce herpes labial en los labios, y queratitis, una inflamación de la córnea. El HSV de tipo 2 normalmente se localiza en o alrededor del área genital y generalmente se transmite principalmente por contacto directo con la llaga o con las lesiones herpéticas. El HSV-2 se ha relacionado con el desarrollo de cáncer de útero.

El virus herpes simplex es muy infeccioso y se transmite rápida y fácilmente por contacto. No hay terapia específica para esta infección vírica extremadamente dolorosa. El tratamiento actual de las infecciones por el HSV está limitado principalmente a la administración sistémica de los fármacos antivirales mencionados anteriormente con los efectos secundarios adversos correspondientes.

Los agentes antivirales usados para el tratamiento por el HSV son inhibidores no selectivos de la replicación del HSV que también afectan a la replicación de las células normales. Por lo tanto, cuando se usan en dosis suficientemente grandes como para inactivar todos los herpesvirus activos latentes en los ganglios sensoriales, estos compuestos también pueden ser muy perjudiciales para la replicación del ADN en la célula hospedadora.

De esta manera, sería ventajoso disponer de un tratamiento no tóxico para las infecciones por el HSV.

El citomegalovirus (CMV) , una coinfección peligrosa del VIH, es un grupo de virus muy infecciosos que tienen predisposición a permanecer latentes en el ser humano. Los CMV son muy comunes entre la población adulta y hasta 90% de los adultos se han expuesto y han experimentado infecciones por CMV. Los CMV normalmente están presentes en fluidos corporales tales como sangre, linfa, saliva, orina, heces, leche, etc. Las infecciones por el CMV pueden producir aborto, muerte fetal, muerte postnatal por hemorragia, anemia o lesiones graves hepáticas o en el SNC. Son particularmente peligrosas las infecciones por el CMV que afectan a los pacientes con SIDA, donde el CMV puede producir complicaciones pulmonares, gastrointestinales o renales. No hay terapia específica para los CMVs. A diferencia del HSV, el CMV es resistente al aciclovir y a otros fármacos antivirales conocidos.

De esta manera, sería extremadamente ventajoso disponer de un fármaco que inhibiera de forma eficaz las infecciones por el CMV.

Se ha identificado una serie de fármacos antitumorales y antivirales. Estos fármacos incluyen compuestos nitro y nitroso y sus metabolitos, que son el objeto de la Patente de Estados Unidos Nº 5.464.871, expedida el 7 de noviembre de 1995 titulada “Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents” ("Compuestos Nitro y Nitroso Aromáticos y sus Metabolitos Útiles como Agentes Anti-virales y Anti-tumorales") , Patente Nº 5.670.518 expedida el 23 de septiembre de 1997 titulada “Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents” (Compuestos Nitro y Nitroso Aromáticos y sus Metabolitos Útiles como Agentes Anti-virales y Anti-tumorales") , Patente Nº 6.004.978 expedida el 21 de diciembre de 1999 titulada “Methods of Treating Cancer with Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites” ("Métodos para Tratar Cánceres con Compuestos Nitro y Nitroso Aromáticos y sus Meabolitos") . El uso de los compuestos se ha descrito en la técnica como útil para tratar adenocarcinomas de la glándula mamaria, carcinomas del conducto de la glándula mamaria, leucemia linfocítica, sarcoma de Kaposi en pacientes inmunodeprimidos con SIDA, y crecimientos neoplásicos tales como linfoma no Hodgkin y linfomas primarios.

Aunque se ha demostrado que los compuestos de nitrobenzamida son agentes antitumorales y antivirales... [Seguir leyendo]

1. Una composición en forma de solición acuosa que comprende 4-yodo-3-nitrobenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: una ciclodextrina que es hidroxipropil-º-ciclodextrina o sulfobutil éter-º-ciclodextrina, y un tampón fisiológicamente compatible para inyección, para uso en el tratamiento de un cáncer o una afección viral.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que el cáncer es un miembro del grupo que consiste en leucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer cervical.

3. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cáncer es un miembro del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón y cáncer pancreático.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cáncer es cáncer de mama.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cáncer es cáncer de ovario.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cáncer es cáncer de pulmón.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cáncer es cáncer de páncreas.

8. Una composición en forma de solución acuosa para inyección, que comprende 4-yodo-3-nitro-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un tampón fisiológicamente compatible, y una ciclodextrina que es hidroxipropil-º-ciclodextrina o sulfobutil éter--ciclodextrina.

9. Una composición para uso según la reivindicación 1 o una composición según la reivindicación 8, en donde la ciclodextrina está presente en dicha solución acuosa a una concentración de 25% a 40% (w/v) de la composición.

10. Una composición para uso según la reivindicación 1 o una composición según la reivindicación 8, en donde la ciclodextrina está presente en dicha solución acuosa a una concentración de 25% o 40% (w/v) de la composición.

11. Una composición para uso según la reivindicación 1 o una composición según la reivindicación 8, en donde la ciclodextrina is hidroxipropil--ciclodextrina.

12. Una composición para uso según la reivindicación 1 o una composición según la reivindicación 8. en donde la ciclodextrina es 2-hidroxipropil-º-ciclodextrina.

13. Una composición para uso según la reivindicación 1 o una composición según la reivindicación 8, en donde la ciclodextrina es Kleptose™.

14. Una composición para uso según la reivindicación 1 o una composición según la reivindicación 8, en donde la ciclodextrina está presente a una concentración de 25% (w/v) .

15. Una composición para uso según la reivindicación 1 o una composición según la reivindicación 8, en donde la ciclodextrina está presente a una concentración de 25% y el tampón es fosfato 10 mM a pH 7, 4.

16. Una composición para uso según la reivindicación 1 o una composición según la reivindicación 8. en donde la razón en peso de la ciclodextrina a 4-yodo-3-nitro-benzamida es de 1:100 a 5000:1.

17. Una composición para uso según la reivindicación 1, en donde la ciclodextrina es 2-hidroxipropil-º-ciclodextrina y está presente a una concentración de 25%, y el tampón es fosfato 10 mM a pH 7, 4.

18. Una composición según la reivindicación 8, en donde la ciclodextrina es 2-hidroxipropil-º-ciclodextrina y está presente a una concentración de 25%, y el tampón es fosfato 10 mM a pH 7, 4.